Apuntes científicos desde el MIT

Ayer vi un gusano con ocho cabezas! Cada una iba a su aire, intentando escapar del cuerpo que las mantenía unidas.
¿Cómo? ¿Que no os lo creéis? Miradlo vosotros mismos en el siguiente video…

ok, ok… antes de que me acuséis de tomaros el pelo o quejaros de lo corta y poco clara que es la secuencia, dadme la oportunidad de justificar que haya colgado este video en el blog, e intentar convenceros de que se trata de algo impresionante.

Primero os pediría que lo volvierais a ver, y detuvierais la imagen en el segundo 7, justo en el instante que el bichito se expande. En ese momento se distinguen 8 protuberancias repartidas por el cuerpo. Son cabezas, y los puntos negros que veis en ellas, ojos. Los dos de más a la derecha son los de la cabeza original, la única que tenía el animal antes de que los investigadores le inhibieran un gen, le hicieran diversos cortes en su cuerpo, y contemplaran cómo iban apareciendo cabezas.

Por si todavía no lo distinguís bien, la fotografía de la derecha muestra otro ejemplar con 6 cabezas de forma un poco más clara.
Pero dejadme que insista: otro motivo por el que el video no debería dejaros indiferentes es que sois de los primeros en ver algo parecido. El investigador Peter Reddien del Whitehead Institute en el MIT me lo cedió justo ayer diciendo que es el caso visualmente más espectacular de regeneración en planarias que se ha conseguido hasta el momento. No encontraréis nada mejor en youtube.

Que es una planaria?
Las planarias son gusanos con unas capacidades de regeneración espectaculares.
Si le cortas una pierna a una salamandra, le crecerá una de nueva. Si te quitan la mitad de tu hígado, volverá a crecer. Algunos peces regeneran aletas e incluso parte de la espina dorsal. Pero esto no es nada comparado con lo que hacen estos sorprendentes animales, cuya capacidad regenerativa extrema lleva estudiándosemás de 100 años : Si los partes por la mitad, en un trozo crecerá una cabeza y en el otro una cola. Si cortas la cabeza entre los ojos, al poco tiempo tendrás un gusano con dos cabezas completas e independientes. Le quitas un fragmento 300 veces más pequeño que el total del cuerpo, y es capaz de regenerar un individuo entero.
De verdad; es más espectacular de lo que parece… ese fragmento diminuto no tiene ni “boca-ano” (las planarias comen y excretan residuos por el mismo orificio situado en medio de su cuerpo), ni cerebro, ni casi nada… ¿Cómo crece entonces? ¿Cómo se alimenta mientras todavía no tiene boca, ni sistema digestivo? Resulta que no sólo aparecen nuevas células, sino que algunas de las preexistentes en ese trocito se transformarán en estructuras básicas del organismo.
Además… es que no se trata de un simple crecimiento, sino de una verdadera regeneración en sentido inverso al desarrollo normal. No es que te corten un brazo y crezca una nuevo, es que a partir del brazo salga un individuo completo!

Pero… ¿Cómo lo hacen? y ¿Cómo saben donde tiene que crecer una cola o una cabeza? Esto es lo que está estudiando el laboratorio de Peter Reddien. Las planarias son un modelo animal ideal para estudiar las células madre; qué mecanismos hay involucrados en su diferenciación, qué señales están relacionadas en el desarrollo de nuevas estructura, qué diferencia una célula de planaria y una humana, y cómo podríamos llegar a inducir cierta regeneración.
Peter Reddien es de los científicos honestos que no te vende aplicaciones espectaculares en un futuro cercano. Asegura que todavía estamos en la fase de investigación básica para comprender los factores genéticos y moleculares relacionados en estos procesos. Pero cuando le pregunto si ve viable este escenario: “imagínate que dentro de un tiempo entendáis perfectamente los mecanismos involucrados en la regeneración de la pierna de una salamandra, y al compararlos con un ratón, comprobéis qué es lo que tiene inhibido. ¿Te imaginas poder activar genes, o inducir señales moleculares que despierten la capacidad de regeneración que un ratón tenía silenciada, y conseguir que le crezca de nuevo una pierna amputada?” me mira con cara de “por ahí no van los tiros”, pero dice que en el fondo esta es la idea básica: “entender qué ocurre a nivel molecular, compararlo con animales que no se regeneran, y ver si podemos inducir algún tipo de regeneración celular”

Cómo hacer un gusano con múltiples cabezas
Peter Reddien es “famoso” por aplicar la técnica de RNAi en el estudio de planarias. Lo que hacen es bloquear con RNA genes específicos de un animal, y ver qué pasa. Si al animal sólo le aparece un ojo (me lo invento), es que el gen silenciado estaba relacionado con el desarrollo de los ojos.
Con esta metodología han dado respuesta a una de las preguntas más antiguas de los investigadores en planarias: Cuando cortas la cabeza y la cola de un gusano, a la vez… el fragmento que queda… ¿como sabe que en un extremo tiene que salir una cabeza y en el otro una cola? Un investigador de su laboratorio , Chris Petersen, demostró que el gen Smed-βcatenin-1 controlaba la polaridad en esta regeneración. De hecho, cuando silenciaban este gen y cortaban la parte posterior de la planaria, salía una cabeza en lugar de una cola (imagen inferior). Y cuando sobre expresaban ese mismo gen, generaban un gusano con dos colas y ninguna cabeza.

De esta misma manera consiguieron los ejemplares del video y la foto de arriba; inhibieron el en Smed-βcatenin-1, realizaron varios cortes a los gusanos originales, y de las incisiones iban apareciendo cabezas.
De nuevo, el objetivo es encontrar diferencias entre una célula de planaria y una humana. Y no hay tantas. Se calcula que este “ridículo” gusano tiene 20.000 genes, y nosotros unos 25.000. A nivel celular no somos tan diferentes como nuestra apariencia externa puede sugerir.

nota:
Querría agradecer la ayuda y paciencia de Danielle Wenemoser , investigadora del Reddien Lab. Durante una cena se le ocurrió decirme que investigaba en planarias y habían grabado un gusano con 8 cabezas. Tuve a la pobre más tiempo del necesario interrogándola sobre su trabajo, y luego encima le pedí que me pasara información y convenciera a su jefe para que nos cediera el video. Thanks Danielle.

Me dejó impactado el anuncio que leí el fin de semana pasado en una revista: ¡Una crema de rejuvenecimiento a base de células madre! Impresionante… En el texto se puede leer que esta emulsión reactiva las células madre indiferenciadas que tienes en tu piel, dejándola suave, sin arrugas, y con aspecto joven, muy joven.
Evidentemente es una soberana barbaridad. No sólo es falso, simplemente resulta imposible. Y no es que lo diga yo, ayer jueves me lo corroboró entre risas e indignación el experto en reprogramación de células madre Rudolf Jaenish , cuando le mostré el anuncio después de la charla que nos dio en el Whitehead Institute.

Pero tratemos el tema de las células madre de forma un poco más seria.

Repetidas veces hemos oído la frase “En Estados Unidos no se puede investigar con células madre embrionarias humanas”. ¡Y tanto que se puede! US es un país peculiar… La administración de George Bush prohibió utilizar fondos públicos para investigar con células madre embrionarias humanas porque lo consideraba un acto extremadamente amoral. Pero si alguien quiere hacerlo con dinero privado, no hay problema en absoluto.
La Universidad de Harvard tiene un instituto entero dedicado al estudio con células madre humanas de origen embrionario, y existen muchos laboratorios creados con dinero enteramente privado que investigan por su cuenta con finalidades empresariales, sin un interés especial en dar a conocer sus resultados intermedios en revistas científicas. Todos están a la espera que el “boom” de las células madre empiece a dar algún fruto. Pero… en qué momento nos encontramos?

Ni embrionarias ni adultas
Hago una breve y burda introducción: Una célula madre sería aquella que puede convertirse en diferentes tipos de células, en función de los estímulos químicos que reciba.
Cuando un óvulo fecundado empieza a dividirse, algunas de esas células se convertirán en neuronas, otras en músculo, en hueso, sanguíneas, … Si las extraes y cultivas antes de que se diferencien podrás obtener “células madre embrionarias”. La aplicación terapéutica es obvia: Si tus células pancreáticas están dañadas y no producen suficiente insulina, cogemos células madre embrionarias, hacemos que se transformen en pancreáticas, y te las las inyectamos para intentar curarte la diabetes. Si además el embrión tenía tu misma información genética (lo hemos clonado por transferencia nuclear), la posibilidad de rechazo será muchísimo menor.

Por otra parte, en los tejidos de nuestro cuerpo tenemos células madre adultas. Han perdido bastante potencialidad para convertirse en otros tipos celulares, pero todavía mantienen cierta capacidad de diferenciación y podrían ser utilizadas en muchas terapias evitando los problemas morales que las embrionarias conllevan.

Evidentemente, no es tan fácil. Ambas opciones presentan serias dificultades. Según lo explicado por Rudolf Jaenish (uno de los expertos en células madre más reconocidos a nivel mundial), las adultas están limitadísimas: son demasiado específicas de un órgano en concreto, se pueden diferenciar poco, en cultivo tienen una vida corta, y son difíciles de aislar. Incluso se muestra escéptico con la conveniencia de guardar la sangre del cordón umbilical, porque sólo puede generar células sanguíneas, y dice que muchas veces la cantidad es insuficiente para un posible tratamiento.
Las embrionarias son mucho mejores, pero también tienen sus problemas. Los embriones ya existentes son muy útiles para investigación, pero no sirven como terapia debido al gran rechazo inmunológico que generan. Y crear un nuevo embrión por transferencia nuclear es un proceso tremendamente ineficiente en humanos. Pero sobretodo, se necesita una enorme cantidad de óvulos, con los problemas éticos que conlleva.

Reprogramación: La estrategia definitiva?
Según Jaenish, las investigaciones en células madre adultas y embrionarias deben continuar, porque generan una información científica muy relevante y pueden dar buenos resultados en ciertas enfermedades concretas. Pero la apuesta más prometedora, donde él avecina futuros éxitos es la reprogramación: conseguir que una célula de la piel se convierta en una célula madre embrionaria.
Cuando extraes el ADN de un núcleo y lo introduces en un óvulo, este ADN retrocede a un estado "inicial", se desprograma epigenéticamente. Y esto no es magia, sino señales bioquímicas que se podrían reproducir en una placa de cultivo.
La reprogramación ya ha cosechado importantes éxitos. El ratón de la derecha lleva células madre embrionarias generadas a partir de la reprogramación genética de células adultas. En el estudio publicado el verano pasado en Nature, Jaenish demuestra que sus fibroblastos reprogramados son idénticos a las células madre embrionarias, e incluso pueden generar un nuevo ratón, sin necesidad de utilizar óvulos ni transferencia nuclear.
De todas formas, Jaenish confiesa que también está lejos de poder aplicar esta metodología en humanos. El principal problema es la aparición de tumores. Para reprogramar células adultas utilizan varios genes, y uno que es imprescindible, el c-Myc, provoca tumores en los ratones. Jaenish se muestra cauto pero optimista; asegura que encontrarán la solución a los problemas que vayan surgiendo. Su equipo ya ha logrado completar el siguiente ciclo para corregir la anemia falciforme en ratones: Coges una célula de la piel, la reprogramas a un estado embrionario, seleccionas las que sean genéticamente idénticas, quitas el gen c-Myc, corriges la mutación que provoca la anemia, haces que estas células madre genéticamente reparadas se diferencien en células sanguíneas, y las transplantas de vuelta al ratón.
Esta estrategia de reprogramación simboliza el verdadero futuro de la terapia con células madre según Rudolf Jaenish del MIT. Intuyo sin embargo, que si la charla la hubieran impartido en el Harvard Stem Cells Institute, también nos hubieran dado por muy prometedoras otras opciones…

Tenéis billones de microorganismos habitando en vuestro cuerpo.

Quizás esta cifra os deja indiferentes, y os suena simplemente a “muchos”. Probemos con este otro dato:

En tu cuerpo hay más bacterias que células tuyas propias.
Esto, a mi sí que me ha impresionado…

Incoherente? No, las bacterias son muy pequeñas. Aunque haya tantas en número, “sólo” representan entre el uno y el dos por ciento de tu peso seco.

¿Y qué hacen todas estas criaturas dentro de tu cuerpo? Esa es la gran pregunta! En realidad todavía sabemos muy poco sobre el papel copleto que cumplen bacterias y hongos en nuestro organismo.
Para intentar averiguarlo, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos anunciaron oficialmente este miércoles el lanzamiento del “Human Microbiome Project”, que invertirá 115 millones de dólares durante los próximos 5 años en secuenciar hasta 1000 genomas microbianos presentes en diferentes partes del cuerpo humano.

Da la casualidad que me llegó la noticia mientras visitaba la Oficina de Comunicación en Español del NIH en Bethesda (al lado de Washington DC), donde trabajé por 3 meses antes de ir a Boston y todavía sigo involucrado. Aproveché la situación y solicité hablar con algún científico relacionado con el proyecto, diciendo que escribiría un post en nuestro blog. Me concedieron 30 minutos con el Dr. Alan Krensky, director de la oficina que coordina parte del “Human Microbiome Project ”

La idea es clara: Los microorganismos que habitan en nuestro interior son también parte del cuerpo humano. “Ellos” realizan funciones que nosotros no hemos necesitado desarrollar. Son imprescindibles para la supervivencia, y cada vez encontramos más indicios del papel fundamental que ejercen en nuestra salud y enfermedad. Debemos entender mucho mejor las relaciones que establecemos con nuestras poblaciones microbianas. Pero para ello necesitamos una nueva metodología.

Tradicionalmente en microbiología se aísla una bacteria, se hace crecer en un medio de cultivo, y se investigan sus características. Esto representa una limitación, ya que muchas veces no es posible reproducir los microambientes exactos del interior del hospedador, ni permite estudiar las interacciones entre el conjunto de bacterias de una forma global.
En cambio, la metagenómica contempla a todos los genomas que conviven en un ambiente determinado como un único metagenoma, y lo estudia directamente en su entorno natural.

Con análisis metagenómicos a finales del año pasado se pudo observar que la abundancia relativa de dos grupos de bacterias intestinales estaba relacionada con la obesidad (1) (2) . Todo apunta a que nuestros genes bacterianos realizan muchas más funciones de las que nunca habíamos imaginado, y según el propio Francis Collins , durante los próximos años el “Human Microbiome Project ” brindará sorpresas que nos harán replantear la forma en que percibimos la biología humana.

Durante la primera fase se comparará genéticamente la población microbiana de boca, nariz, piel, tracto urogenital femenino, y aparato digestivo de voluntarios sanos y pacientes enfermos. El objetivo es determinar cómo cambia la microbiota de un individuo a otro, como evoluciona durante el día, a lo largo de nuestra vida, qué correlación existe con alteraciones en nuestra salud, y muchas otras preguntas que llegarán al contemplar nuestro organismo como un conglomerado de genes microbianos y de homo sapiens.

Somos comunidades andantes de bacterias, y muchos consideran que el mapa del genoma humano no estará completo hasta que incluyamos a todos nuestros huéspedes sin los que no podríamos sobrevivir.