Apuntes científicos desde el MIT

Ideas. Provocaciones. Conceptos que te hacen reflexionar, dudar, replantearte asunciones. Pensar. Estímulos. Este es uno de los regalos que te ofrece la ciencia.
Haces una viaje relámpago a Boston por temas laborales, visitas a tus excompañeros del programa de periodismo científico del MIT que te acogió durante 10 meses, y te comentan que por la tarde pasarán dos horas en el laboratorio del neurocientífico Jeff Lichtman . Imposible rechazar tal invitación.
Aprietas todavía más tu agenda, y acudes escopetado. Tu mente no está todo lo centrada que desearías, pero se agudiza de golpe cuando al final de su exposición, un neurocientífico de su talla espeta: “no estoy tan seguro que el cerebro del gusano c. elegans sea más simple que el nuestro”.
Suspense.

Brainbow
Jeff Lichtman es el padre de la novedosa metodología para observar el cerebro que en Noviembre del 2007 impregnó todas las portadas de las revistas científicas.
Creando ratones transgénicos cuyas neuronas expresaban de manera estocástica diferentes combinaciones de la proteína fluorescente verde, la roja y la azul, consiguieron imágenes microscópicas de cerebros con neuronas individuales coloreadas al azar en una gama de 90 tonalidades diferentes.
Las imágenes obtenidas con el método brainbow, no sólo son preciosas:

Huele a revolución.
Cajal transformó la neurobiología gracias a su intuición y obcecación, pero posibilitado sobre todo por la tinción de Golgi, que le permitió ver neuronas individuales en un grado de detalle que nunca antes nadie había observado.
La técnica desarrollada por el equipo de Lichtman podría suponer algo parecido en el estudio anatómico del cerebro. Permite diferenciar neuronas vecinas con gran precisión, y además perseguirlas de manera individual por todo el entramado cerebral, y distinguir cómo se conectan unas con las otras.
Uno de los campos más activos en la neurociencia actual es esta “conectómica”, el estudio de cómo se forman los circuitos neuronales, cómo fluye la información a través de ellos, cómo enlazan diferentes áreas del cerebro, y cómo se ven alteradas en caso de enfermedad. El brainbow es una herramienta que promete mapear el cerebro y desentrañar el cableado que forman todas sus conexiones sinápticas.

Poderosa, sin duda, unos pocos critican su utilidad apuntando que no permite hacer experimentos. Sólo “observa” cómo se conectan fragmentos de cerebro y saca conclusiones que no pueden ser probadas experimentalmente. Cuando uno de los asistentes al seminario se lo recordó, Lichtman contestó con cierta sorna “quizás tampoco el Hubble, o la arqueología son de gran utilidad, porque sólo observaban e interpretaban sin hacer hipótesis testables”. Otro compañero insistió: “mi cerebro debe estar conectado de manera diferente al suyo. ¿No es esto una gran limitación?”. “Puede ser, pero no lo sabemos todavía. Lo que aquí tenemos una nueva manera de ver el cerebro. Quien sabe qué nos mostrará”.
Luego llegó la pregunta “¿por qué utilizáis un cerebro tan complejo como el de ratón, y no empezáis por uno simple como el del gusano c. elegans?”.
Lichtman explicó que el mapa neuronal del gusano c. elegans ya está realizado, y que a él le interesa estudiar cerebros parecidos al humano. Pero en seguida frunció el ceño y añadió con tono reflexivo: “además… sin duda es más pequeño, pero no estoy tan seguro que el cerebro de este nematodo sea más simple”.
Caras de escepticismo generalizadas entre la docena de asistentes.

El argumento que dejó entrever fue que las 302 neuronas del c.elegans llevan millones de años haciendo su función; posiblemente ese sistema es más robusto y esconde un mayor grado de especialización y solidez evolutiva. Sólo 302 neuronas conectadas entre sí son capaces de gestionar toda la gama de procesos complejos que permiten sobrevivir a este organismo. Esto no es algo simple. Quizás podríamos considerarlo más eficiente que nuestro enorme pero desbaratado cerebro.

Aquiles y la Tortuga
Demasiado rebuscado. Obvio que el cerebro humano es más complejo, que el de un gusano… ¿a qué viene ahora esa disquisición que no aporta ningún progreso tangible? ¡qué tontería, no?!
Puede. Pero te deja pensativo.
El martes fui a ver la última película de Takeshi Kitano “Aquiles y la Tortuga ” ¿habéis oido hablar de la paradoja de Aquiles y la Tortuga?
El filósofo griego Zenón imaginó una hipotética carrera entre un veloz Aquiles y una lenta tortuga. Consciente de su superioridad, Aquiles ofrecía una distancia de ventaja a la tortuga. Al darse la salida salía raudo hacia ella, pero cuando llegaba al punto donde estaba la tortuga, ésta ya se había desplazado un cierto espacio. Aquiles continuaba persiguiéndola, pero siempre que llegaba donde estaba la tortuga, ésta ya había avanzado un poco más. Al final, Aquiles no era capaz de alcanzar a la tortuga.
Lo se, no tiene ningún sentido. Es evidente que este planteamiento es engañoso y en una situación real Aquiles alcanza sin ningún esfuerzo a la tortuga.
No intento despistaros. Efectivamente la historia elucubrada por Zenón no es ninguna paradoja, y cualquiera que corra más rápido tras un objeto más lento terminará alcanzándolo. Sin embargo, esta “absurda” paradoja y otras formulaciones más modernas en las que Aquiles siempre recorre la mitad de la distancia que le separa de la tortuga, y aunque se acerca, nunca consigue atraparla porque siempre le falta la diminuta mitad, han inspirado a matemáticos y físicos para desarrollar teorías de series infinitas, sumatorios de fracciones…, que además de demostrar que las paradojas de Zenón son falsas, estimulan su imaginación para plantear nuevas reflexiones y preguntas que abordar científicamente. Como la simplicidad o no del cerebro del c.elegans.

Pero ¿y si, como hace la película “Aquiles y la Tortuga” de Kitano, dejamos la realidad de un lado y permitimos que estas reflexiones nos estimulen otras maneras de pensar? ¿No pasaría algo parecido con los sueños? Los persigues, llegas hasta donde se encontraban, y entonces ves que se han desplazado ligeramente. Vuelves a correr hacia él, a perseguir la meta que cumplirá tus expectativas, pero cuado la alcanzas, tu sueño se ha vuelto a alejar. Quizás es en esta búsqueda inquieta y constante es donde radica el sueño en si, y permite que no se desvanezca inmediatamente tras conseguirlo.

Ideas sueltas. Asociaciones libres. Al final bien podría ser que las 302 neuronas del c.elegans formaran una red más robusta que las nuestras, o que la realidad sí contuviera algún subterfugio en el que ubicar la paradoja de Aquiles y la Tortuga. Recordando a la dulce e inolvidable F.P. conversando sobre las triquiñuelas de nuestra existencia: “La vida es una película”. Bacio.

Lo prometido es deuda, y la neurocientífica Victoria Puig se ha currado un artículo impresionante sobre oscilaciones cerebrales y sus estudios con Laia i Luke, los simpáticos macacos que me presentó hace unos meses en su laboratorio del Picower Institute en el MIT.

No le robo más tiempo. Hoy la verdadera protagonista es Vicky y sus macacos:

(ah! preguntadles todo lo que queráis en los comentarios, pero os advierto que sólo responderá ella…)

Por qué los macacos no navegan por Internet y nosotros sí, por Vicky Puig

¿Qué hace que los macacos y los humanos tengamos un nivel de inteligencia tan distinto, a pesar de tener la anatomía y el ADN (~93%) tan similares? Muchas cosas. Una de las más importantes es el tamaño de un área del cerebro llamada Corteza Prefrontal.

La corteza prefrontal se encuentra en la zona más frontal del cerebro (detrás de la frente), y es una de las áreas cerebrales más evolucionadas en primates. Se encarga de controlar los pensamientos más complejos y abstractos que realizamos cada día. Gracias a ella tomamos decisiones, recordamos, aprendemos y controlamos nuestro comportamiento.

El famoso caso de Phineas Gage muestra como la corteza prefrontal determina, en parte, nuestra personalidad.
Gage era un trabajador de la construcción que en 1848 sufrió un accidente mientras trabajaba: una barra de metal le atravesó el cráneo destrozando su corteza prefrontal. Se recuperó rápidamente del accidente, pero su personalidad nunca volvió a ser la misma. Empezó a comportarse de forma extraña: era más impulsivo y maleducado (hacía cosas que no estaban socialmente aceptadas, como hacer preguntas indiscretas), no podía planear cosas a largo plazo (lo que le llevó a perder su trabajo), y se volvió insensible. De la misma manera, algunos pacientes con enfermedades psiquiátricas, como los esquizofrénicos, presentan anomalías en la corteza prefrontal.

Pongamos un ejemplo concreto de lo que hace la corteza prefrontal. Estás en tu coche parado delante de un semáforo en rojo. El semáforo cambia a verde y arrancas el coche. De repente, un niño cruza la calle, lo que hace que frenes de inmediato. La decisión de pisar el freno la tomó tu corteza prefrontal en pocas milésimas de segundo. La corteza prefrontal tuvo que inhibir la regla interna que se estaba siguiendo, ‘pasar’ (el semáforo estaba verde), por una nueva regla, ‘parar’. ¿Cómo puede el cerebro integrar tanta información en milésimas de segundo y actuar tan rápido?

Nuestro laboratorio en el MIT lleva años estudiando cómo la corteza prefrontal hace de ‘director de orquesta’ durante estas complicadas situaciones. Utilizamos macacos como modelo porque, aunque tienen menos corteza prefrontal que los humanos (la corteza prefrontal es un 30% del total de la corteza en humanos y sólo un 15 % en monos), los macacos son capaces de realizar tareas cognitivas relativamente abstractas. Por ejemplo, enseñamos a los macacos a recordar secuencias de objetos (A-B no es lo mismo que B-A), a categorizar cosas (les mostramos distintos tipos de gato para que aprendan el concepto ‘gato’), a aprender asociaciones entre imágenes y movimientos (cuando aparece un plátano en la pantalla tienen, por ejemplo, que mover la palanca a la derecha) o a prestar atención a un objeto mientras otros objetos aparecen y desaparecen. Los macacos son menos flexibles que los humanos, es decir, tardan más tiempo en aprender: los entrenamos durante unos 2 años con programas de ordenador hasta que comprenden los conceptos de orden, categoría, etc.

Una vez los macacos son expertos en su tarea, analizamos dos tipos de señales en su cerebro: la actividad de neuronas individuales y los cambios de voltaje generados por redes de neuronas. Este último fenómeno fue descrito inicialmente por Hans Berger en 1929, tras buscar durante años una prueba científica de la existencia de la telepatía. Irónicamente, Berger descubrió una señal generada por el cerebro que era de tan bajo voltaje que descartó que la telepatía fuera posible. Era el electroencefalograma (o EEG).

En el EEG se pueden ver claramente muchos tipos de oscilaciones, cada una a una frecuencia distinta. Aunque conocemos la existencia de las oscilaciones desde hace mucho tiempo, todavía no sabemos con certeza cómo se originan y para qué sirven. Se cree que las ondas provienen del campo eléctrico generado por millones de neuronas que disparan a la vez.

Algunas oscilaciones son muy evidentes durante ciertas etapas del sueño, como el sueño de ondas lentas. Se ha demostrado que las ondas lentas ayudan a recordar las experiencias vividas durante el día. El hecho de que el cerebro ‘oscile’ tanto durante el sueño hace pensar a los neurocientíficos que, por defecto, el cerebro está supersincronizado, y que la información que nos llega durante el día no hace más que romper esta sincronización. De hecho, no hace falta más que cerrar los ojos para que nuestro cerebro genere ondas alfa (8-12 ciclos por segundo), que desaparecen inmediatamente cuando abrimos los ojos. Increíble, ¿no? Las ondas alfa aparecen con la sensación de calma, y están muy acentuadas en personas que practican regularmente meditación, como el yoga. Esto significa que podemos ‘entrenar’ a nuestro cerebro a generar ciertos tipos de ondas, y hay científicos trabajando para que en un futuro no muy lejano este control mental pueda ayudarnos en nuestra vida diaria, por ejemplo, para encender y apagar electrodomésticos o mover una silla de ruedas. En el siguiente par de videos veréis hasta dónde ha llegado esta nueva tecnología. En uno de los videos podréis ver cómo una persona toca el piano a través de sus ondas cerebrales, y en el otro cómo una empresa americana está trabajando en un nuevo tipo de videojuegos que sólo requerirán que te pongas una cinta en la cabeza… y que practiques un poco con tus ondas cerebrales.

Cuando estamos despiertos, las dos ondas más evidentes son theta (4-8 ciclos/s) y gamma (30-80 ciclos/s). Se sabe que las dos aparecen durante procesos de memoria, pero aún se desconoce qué significan exactamente. Está bien descrito, sin embargo, cómo la interacción entre ondas theta y gamma en una zona del cerebro llamada hipocampo nos informa de nuestra situación en el espacio, y es imprescindible para que no nos desorientemos. Para quién esté interesado en estos temas recomiendo el libro ‘Rhythms of the Brain’, de Gyorgy Buzsáki. Se ha descubierto en los últimos años que pacientes psiquiátricos tienen muy alteradas algunas de estas oscilaciones, lo que va a ayudar enormemente a comprender las patologías y, probablemente, a diseñar nuevos tratamientos.

Pero, ¿cuál es la función de estas oscilaciones? Este es un tema muy candente en la Neurociencia actual y aún no tenemos la respuesta. La hipótesis más factible es que las oscilaciones sean una vía de comunicación entre distintas áreas cerebrales. Gracias a las oscilaciones, áreas distantes en el cerebro podrían ‘hablar’ entre ellas rápidamente. Lo cierto es que el cerebro tiene miles de millones de neuronas, pero sólo muy pocas están conectadas entre ellas: la mayoría de neuronas sólo interaccionan con las de su alrededor a través de sinapsis. La actividad sincronizada aparece, probablemente, cuando se genera un bucle de activación entre neuronas de la red: A excita a B, que excita a C, que excita a A… La sincronización de la actividad entre neuronas vecinas ayudaría a que el mensaje de la red se ‘oyera’ claramente en el resto del cerebro. De esta manera, la transmisión de información entre áreas del cerebro que están lejos físicamente sería fiable y lo más rápida posible.

Nuestro laboratorio ha descubierto que existen ‘superneuronas’ en la corteza prefrontal capaces de categorizar1 cosas (aumentan la frecuencia de descarga cuando pensamos en el concepto ‘gato’, independientemente del tipo de gato), capaces de contar2 objetos (disparan cuando hay, por ejemplo, tres objetos en la pantalla, sin importar qué objetos), capaces de memorizar3,4 objetos y posiciones en el espacio, o de asociar5,6 estímulos con conceptos (son las neuronas que nos indican qué reglas hay que seguir, por ejemplo, semáforo en verde-pasar). Ahora estamos estudiando si estas superneuronas pueden realizar más de una función a la vez, como recordar y contar.

Pero sabemos que estas superneuronas no trabajan solas, sino en grandes redes neuronales. Recientemente hemos descubierto que áreas distintas del cerebro ‘hablan’ a través de frecuencias diferentes dependiendo de la función a realizar. Entrenamos a macacos a buscar objetos en la pantalla mientras se les presentaban otros objetos ‘distractores’. Cuando los distractores eran muy diferentes del objeto, el macaco encontraba el objeto inmediatamente (Visual Pop-out), y las cortezas sensorial y prefrontal se comunicaban rápidamente a través de ondas gamma de alta frecuencia, casi de forma automática. Pero cuando el mono tenía que buscar el objeto en la pantalla porque los distractores y el objeto eran muy parecidos (Visual Search), la frecuencia de comunicación era gamma de baja frecuencia7.

El estudio de redes neuronales es complejo y requiere conocimientos matemáticos de alto nivel. Existen muchos grupos de investigación analizando redes neuronales sencillas en animales inferiores, como langostas o gusanos, animales en los que se ha podido mapear gran parte de su sistema nervioso. De esos experimentos se generan modelos matemáticos que tratan de explicar los fenómenos observados en primates. Pero el cerebro de los primates es mucho más complejo y todavía no conocemos con detalle la anatomía de las conexiones intracerebrales.
Para ello ha surgido recientemente el campo de la ‘conectómica’.

Para comprender el origen y la función de las redes neuronales está siendo necesaria la cooperación entre informáticos, matemáticos, biofísicos y neurofisiólogos. Este tipo de interacción es posible en centros como el MIT, donde expertos en distintas disciplinas trabajan juntos. Los avances en este campo están siendo espectaculares, y estamos empezando a comprender cómo nuestro cerebro procesa tanta información, y de forma tan rápida y tan precisa.

1 Freedman, D. J., Riesenhuber, M., Poggio, T., & Miller, E. K. Categorical representation of visual stimuli in the primate prefrontal cortex. Science 291, 312-316 (2001).
2 Nieder, A., Freedman, D. J., & Miller, E. K. Representation of the quantity of visual items in the primate prefrontal cortex. Science 297, 1708-1711 (2002).
3 Rainer, G., Asaad, W. F., & Miller, E. K. Selective representation of relevant information by neurons in the primate prefrontal cortex. Nature 393, 577-579 (1998).
4 Rao, S. C., Rainer, G., & Miller, E. K. Integration of what and where in the primate prefrontal cortex. Science 276, 821-824 (1997).
5 Wallis, J. D., Anderson, K. C., & Miller, E. K. Single neurons in prefrontal cortex encode abstract rules. Nature 411, 953-956 (2001).
6 Pasupathy, A. & Miller, E. K. Different time courses of learning-related activity in the prefrontal cortex and striatum. Nature 433, 873-876 (2005).
7 Buschman, T. J. & Miller, E. K. Top-down versus bottom-up control of attention in the prefrontal and posterior parietal cortices. Science 315, 1860-1862 (2007).