Apuntes científicos desde el MIT

Fue una agradable sorpresa descubrir que habían escogido una foto mía para la portada de “The Legacy”, el librito que los actuales Knight Fellows preparamos para los que vendrán el año siguiente.
Es la excusa perfecta para retomar un tema apasionante que había quedado en el tintero hace unas semanas: Mi visita a Drew Endy , uno de los líderes mundiales en el campo emergente de la biología sintética.
La colonia de bacterias rosáceas que observáis en la foto dibujando las letras MIT no son microorganismos convencionales. Son un producto del laboratorio de Drew, cuyas técnicas en programación de ADN y “Synthetic Biology” van un paso por delante de la manipulación genética “tradicional”.

Olvidad la ingeniería genética (*)
La idea, a lo burdo, es la siguiente: la ingeniería genética, tal y como la entendemos, coge genes de diversas especies, los mezcla, los altera, los duplica, los silencia… juega con las secuencias genéticas y estructuras que ya existen en el mundo vivo. La biología sintética representa un nuevo escalafón: se trata de diseñar estructuras biológicas de novo. Drew Endy me dijo: “quiero diseñar y construir organismos vivos, o programar ADN para que ejecute instrucciones genéticas que se comporten como yo prediga”.
En el fondo se trata de no estar restringidos por la naturaleza, sino de diseñar constituyentes celulares con funciones absolutamente noveles. Drew añade: “hace miles de años nuestros ancestros empezaron a comprender las propiedades de las rocas, sus diferencias… (esto es ciencia, y sería análogo a la biología), luego utilizaron estas rocas y materiales que tenían en su entorno para construir edificios… (esto es tecnología, y equivaldría a la ingeniería genética actual), y posteriormente empezamos a diseñar materiales sintéticos con propiedades mejores de las que podíamos encontrar en la naturaleza (esto es lo que hará la biología sintética).”

Vida desde cero
Cuando le pregunté sobre Craig Venter y su intento de crear vida artificial, puso cara de indiferencia, y dijo: “lo que hace Craig Venter es como ir a una librería, empezar a leer un libro en voz alta, y pedir a un amigo que vaya copiando tus palabras. Luego, revisas el texto y quitas frases, añades alguna de otro libro, modificas palabras… hasta que el resultado es suficientemente diferente como para decir que se trata de una nueva obra. Yo no pretendo esto. Yo quiero escribir un libro desde cero, totalmente original”.

Pero matiza que este no es el principal objetivo de su laboratorio. Su verdadera misión es crear estándares para “hacer fácil y a gran escala” el proceso de construir sistemas vivos. Utiliza el siguiente símil: “Hay gente que diseña lenguajes de programación informáticos, y otros utilizan estos lenguajes para crear aplicaciones como Skype, facebook, google...Yo no estoy interesado en una aplicación determinada, sino en sentar las herramientas y las bases generales de la biología sintética para que permita hacer todo tipo de productos de forma fácil y eficiente.”

"2012: El diseño de cromosomas eucariotas debería ser rutinario" (*)
Sobre aplicaciones futuras, Drew vino a decir un “quien sabe”. Está convencido de que será una revolución, sobretodo en procesos industriales en el campo de la energía, de la agricultura y alimentación, salud… pero de nuevo, él no está interesado en un campo en concreto sino en todos a la vez.
De golpe sacó de un cajón 4 frascos. “¿Sabes qué es esto?”, me preguntó. Leí las etiquetas y respondí: “Guanina, Citosina, Timina y Adenina; las bases del ADN”. Continuó: “Cada frasco vale sólo 250 dólares, son materiales extraídos de caña de azúcar. Con estos 4 frascos, que cuestan 1000 dólares, hay cantidad suficiente para sintetizar 30 veces el material genético de todos los seres humanos de la Tierra. Las posibilidades que esto ofrece son amplísimas. No te puedo decir cuáles serán las primeras grandes aplicaciones, ni cuándo llegarán, pero no es algo de 50 años, ni 30, ni 20. Estamos avanzando a un ritmo exponencial”.

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PD:
La foto de la placa de cultivo me la tomó Felix Moser, un investigador del laboratorio de Drew Endy. Le pedí que me enviara un mail con 4 líneas describiendo las bacterias, y por qué eran especiales. Os traduzco literalmente su respuesta:
“Estas bacterias han sido programadas para producir grandes cantidades de proteína fluorescente roja (RFP). Para ello hemos utilizado estructuras estándares disponibles en el “Registro de Partes Biológicas Standard ” del MIT. La comunidad de investigadores en biología sintética, especialmente los estudiantes de la competición iGem , utilizan los materiales de este registro para programar estructuras intracelulares con una aproximación que a menudo va más allá de la ingeniería genética tradicional”

Llevamos tiempo oyendo que algún día podríamos utilizar chips de ADN para saber en qué grado nuestros genes nos predisponen a sufrir problemas de corazón, diabetes, depresión, obesidad, cáncer… y otros aspectos más banales de nuestras características físicas, conducta o habilidades.
Pues bien, ya no es una promesa. El futuro ha llegado. No le demos más vueltas. Este invierno el sueño de la genómica se ha materializado. No hay condicionantes, ni trucos, ni es una tecnología al alcance de sólo unos pocos. Ya puedes visitar la web de la empresa 23andme , rellenar un formulario , pagar 1000 dólares con tu tarjeta de crédito, y te enviarán por correo un kit para tomar muestras genéticas. Rellenarás un recipiente con tu saliva, se lo devolverás, y a las pocas semanas recibirás un informe con tu predisposición genética a una lista de enfermedades, datos curiosos inscritos en tu genoma, sabrás si estás cercano genéticamente a algún personaje famoso, o el origen de tus ancestros.

Pero este blog no pretende hacer publicidad de ninguna empresa (hay otras) ni exagerar las posibilidades que de momento ofrece el análisis genético, sino entender los motivos por los que el año pasado esto era futuro, durante el 2007 se ha transformado en presente, y dentro de poco puede llegar a ser algo rutinario. Vayamos por partes.

Chips de ADN baratos
Eric Lander , director del Broad Institute del MIT, artífice junto con Craig Venter y Francis Collins de la secuenciación del genoma humano, y sin duda uno de los genetistas más prestigiosos del mundo, lo explicó fabulosamente durante su última clase del semestre en el MIT.
En 1997 se diseñó el primer chip de ADN. Era capaz de analizar si un gen específico tenía una mutación determinada o no.
En el año 2001 apareció un nuevo chip que identificaba 10 posibles mutaciones a la vez. En 2002 ya conseguían analizar 1000 posiciones, en 2004 50.000, en 2006 500.000 y en 2007 se ha llegado a 1 millón de polimorfismos genéticos individuales detectados en un único chip.

Los investigadores son los que primero se beneficiaron de esta fabulosa herramienta. Para los genetistas fue mucho más fácil agrupar personas con características diferentes, rastrear sus genomas de forma mucho más exhaustiva, y comprobar si existe alguna mutación claramente asociada a un grupo determinado.
Con los chips de ADN la capacidad de interpretar la información genética se ha multiplicado en los últimos años, y los resultados no se han hecho esperar.

Darle sentido a nuestro genoma
Lander fue contundente: vayamos al grano. Olvidémonos de detalles superficiales, (altura, apetencia por lo amargo, color del pelo…), o de enfermedades genéticas minoritarias que ya sepamos identificar con otros métodos específicos.
Hablemos directamente de cuántos polimorfismos genéticos individuales se han descubierto relacionados con enfermedades comunes como la diabetes, el infarto de miocardio, glaucoma, cáncer…: en 2000 se identificó uno (asociado a la diabetes), en 2001 dos (enfermedad de Chron), otro en 2002, uno en 2003, uno en 2004, cuatro en 2005, ocho en 2006… pero entre enero y septiembre de 2007 se confirmaron nada más y nada menos que 57 nuevos polimorfismos genéticos asociados a enfermedades comunes como cánceres de pecho, colon y próstata, diabetes I y II, obesidad, infarto de miocardio, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma,... y el ritmo se está acelerando. (ver diapositiva ampliada)
Eric Lander bautizó el 2007 como el “Annus Mirabilis” de la genética humana, ya que una vez localizadas estas mutaciones asociadas a ciertas patologías, por fin empieza a tener sentido diseñar chips que detecten si tú las posees o no.

Matices
Aunque efectivamente la progresión ha sido espectacular debemos ser cautos. Todavía falta encajar muchas piezas para tener una visión sensata de nuestra salud a través del ADN. Los chips de la empresa 23andMe analizan unos 500.000 polimorfismos genéticos, pero de momento sólo unos pocos ofrecen información relevante. Además, los chips cuentan con limitaciones: sólo miden mutaciones individuales o SNP’s (Single Nucleotide Polymorphisms -pronunciado “snips”-), y hay muchas más formas en que un gen puede estar alterado y conducir a un mal funcionamiento. En estos casos, los chips baratos de 23andMe no sirven y se debe recurrir a otro tipo de pruebas genéticas.
Otro factor fundamental es entender que la mayoría de nuestras características físicas o enfermedades habituales no dependen de un único gen sino de muchos a la vez. Conocemos algunas variaciones genéticas asociadas al infarto de miocardio, pero seguro que existen muchas más no descubiertas todavía. La información actual puede no representar tu riesgo real. La lectura del genoma será un proceso continuo que probablemente no terminará nunca, y esto nos conduce al siguiente paso, que de momento sí es futuro (o presente, depende de lo que estés dispuesto a pagar).

Tu genoma entero secuenciado
Lo que estamos haciendo ahora (medir sólo fragmentos donde tenemos localizados polimorfismos) es un paso intermedio. Dentro de un tiempo tendrás tu genoma entero descifrado, y comprobarás tu información genética a medida que los científicos vayan descubriendo más y más asociaciones a enfermedades.
Dejadme que fantasee con un futuro que podría ser plausible en pocos años. Abres tu mail y recibes un mensaje de la empresa que ha secuenciado tu genoma por un precio asequible, guarda tus datos confidencialmente, y te avisa de los nuevos hallazgos genéticos: “Le informamos que ayer la revista Nature publicó un estudio según el cual las personas con la mutación XZ354762 tienen un 50% más posibilidades de sufrir cáncer de colon que las personas sin esta mutación”. Y a continuación, sigue algo parecido a una de estas dos opciones: a) “Usted no tiene esta mutación. Según los otros datos genéticos que tenemos en nuestra base de datos, su posibilidad de sufrir cáncer de colon es un 32% inferior a la media de la población. Le advertimos que esto no implica inexistencia de riesgo, y debe seguir cuidando su salud, y ….”. b)” Usted tiene esta mutación. Le recomendamos que empiece las exploraciones específicas a una edad más temprana de lo habitual. Puede encontrar más información personalizada para usted en…”
Será el paradigma de la medicina personalizada. Conocerás en más detalle tus riesgos, qué fármacos son los mejores para ti, y a qué aspectos de tu salud debes prestarles más atención. Sin duda hablamos de futuro, pero puede que no sea tan lejano. Secuenciar el primer genoma humano costó 3 mil millones de dólares, el de James Watson costó “sólo” 1 millón de dólares, Craig Venter va a secuenciar de nuevo el suyo por 300.000 dólares, y hay un premio de 10 millones de dólares (X prize ) al primer equipo que sea capaz de secuenciar 100 genomas humanos en 10 días por menos de 10.000 dólares cada uno.

Quizás no hay para tanto
Hay unas pocas enfermedades como la fibrosis quística, o la enfermedad de Huntington, que tienen un claro determinante genético: Si posees el fatal error en tu ADN, vas a sufrirlas.
Pero si las dejamos por un momento de lado, para la inmensa mayoría de personas y problemas comunes siempre hablaremos de posibilidades. Existen tantísimos genes implicados, que a muy pocos la lotería genética les castigará con resultados nefastos, o serán una minoría los afortunados que logren evitar todas las mutaciones perjudiciales de una patología determinada.
Lo habitual será tener, por ejemplo, un 50 % más de riesgo genético cardiovascular. Pero significa esto mucho? Por sí sólo, muy poco. ¿Qué tanto por ciento supone el sobrepeso, fumar, o tener la presión alta?
Volviendo a fantasear podemos imaginar un futuro en el que el doctor te diga: ”su colesterol es de 278, la presión sanguínea ligeramente alta, sobrepeso, no fumador, nivel de azúcar correcto, predisposición genética 62% por encima de la media”. Salvo en casos extremos, el dato genético podría ser una línea más.
Pero… ¿cómo reaccionaremos?
Dentro de muy poco los chips de ADN ya empezarán a darnos nuestras primeras informaciones genéticas. Cuando nos digan que tenemos un 47% más de posibilidades de sufrir cáncer de colon que nuestro vecino… ¿Nos pondremos las manos a la cabeza? ¿Sabrá la gente interpretar correctamente la información? ¿La sabrán interpretar todos los médicos? ¿Por qué no hay todavía más esfuerzos dedicados a la comprensión pública de la ciencia?

Craig Venter parecía cohibido cuando entró en la librería de Cambridge donde iba a presentar su nuevo libro A Life Decoded. Me resultó extraño. Venter es uno de los científicos más conocidos desde que presentó la secuencia del genoma humano junto a Francis Collins y Bill Clinton en Junio del 2000. Además, por el tipo de proyectos que aborda con capital exclusivamente privado (descifrar su propio genoma, sintetizar vida en el laboratorio…), está a menudo rodeado de una controversia que no parece molestarle. Por eso me sorprendió su actitud comedida, discurso neutro, y la forma en que examinaba al público durante toda la presentación. Luego lo comprendí. Estaba buscando algún enemigo oculto entre los asistentes. Craig Venter sabe que sus críticas al sistema público de investigación y sobretodo la polémica con Eric Lander (uno de los científicos más queridos del MIT y protagonista también de la secuenciación del genoma humano) le han generado algunos detractores en el área de Boston. Quizás por eso la presentación fue corta y se limitó a explicar datos autobiográficos que aparecen en su libro. Habló de que su camino hacia la ciencia fue atípico, que no le gustaba la escuela, que como joven californiano quería ser surfer… y que decidió dedicarse a la investigación durante sus tareas de médico en la guerra de Vietnam, cuando se percató de la importancia del conocimiento para salvar vidas. Repasó su estancia en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la manera en que los abandonó para investigar con la compañía Celera sin entrar en detalles. Su emoción se incrementó un poco cuando habló de la fascinación que siente por las preguntas sencillas y directas en la ciencia, y de cómo su pasión por navegar le ha conducido a explorar océanos en busca de nuevas especies de microorganismos. Ni siquiera mencionó la polémica sobre la secuenciación de su propio genoma, ni sus últimas investigaciones alrededor de la idea de crear vida artificial. Lo hizo después durante el turno de preguntas, mucho más suelto, cuando ya había comprobado que la audiencia era “amiga”.

Crear vida en el laboratorio

En su libro Venter escribe: “planeo demostrar que entendemos el software de la vida, creando vida de forma artificial”.
Su idea es conceptualmente sencilla: primero identificar el número mínimo de genes que un microorganismo necesita para sobrevivir. Luego sintetizar base a base este genoma e introducirlo en una célula hospedadora. Entonces el material genético empezará a generar proteínas, y poco a poco transformará esa célula en una nueva criatura.
Por si sólo esto ya sería –será- uno de los hitos científicos más trascendentes de la historia de la biología. Pero no se detendrá aquí. El siguiente paso implica personalizar la nueva especie, es decir, añadirle genes específicos para que el nuevo microorganismo tenga las características y funciones que nosotros queramos.
Y esto enlaza con la búsqueda de especies desconocidas que Venter y su equipo de Synthetic Genomics están realizando por los océanos, el aire, el subsuelo, y los lugares más remotos del planeta.
Lo que de verdad pretenden encontrar no son organismos en sí. Su principal objetivo no es ampliar la lista de especies conocidas y presumir de ello. Lo que realmente buscan es descubrir nuevas propiedades inesperadas, nuevas rutas metabólicas, averiguar qué son capaces hacer los microorganismos viviendo en entornos extremos, y sobretodo identificar los genes responsables de estas capacidades para transferirlos a la nueva vida artificial y así tener un ejército de células-robot diseñadas de novo con funciones específicas.

Venter aseguró que ya han identificado 6 millones de genes nuevos además de los 4 millones que se conocían hasta el momento. El campo que él considera más prometedor es la obtención de nuevas formas de energía y la lucha contra el cambio climático. Su equipo se ha asociado con BP para investigar con bacterias que transforman dióxido de carbono en metano, otras que viven en minas de carbón produciendo hidrógeno, otras que consumen ciertos contaminantes... La estrategia no es nueva, los microbiólogos llevan muchísimo tiempo utilizando industrialmente las propiedades de los microorganismos. Lo que hace diferente a Craig Venter es la idea de crear organismos a medida, y la cantidad de información que su empresa es capaz de acumular.

Al ADN le pierden el respeto

Alguien del público utilizó la palabra “ética” durante una pregunta sobre las consecuencias de esta investigación en vida artificial. Cuando la oyó, Venter encogió los hombros, tardó unos pocos segundos en contestar, y dijo: “you know… DNA is just DNA” (el ADN es sólo ADN). “Llevamos muchos años de evolución en la tierra, lo compartimos con todos los seres vivos, y la verdad no veo ningún razonamiento ético en contra de lo que estoy haciendo”. Alguien puntualizó que en malas manos esta tecnología podría resultar muy peligrosa. No recuerdo sus palabras exactas, pero vino a decir que “como todo”.
En ese momento me di cuenta del apasionante y vertiginoso momento que estamos viviendo en la biología molecular. El ritmo quizás desbocado en que se está acelerando la transición entre conocimiento y aplicaciones biotecnológicas es impresionante. La genética ya es una herramienta más, el “ADN es sólo ADN”, el debate sobre si podemos o no jugar a ser dioses parece definitivamente inclinado al si. Alguien con dinero privado y sin una legislación que lo regule, va a ser capaz de crear vida en el laboratorio. Será una de las noticias más trascendentes del siglo XXI, probablemente de la próxima década. Y no vendrá sola. Algunos dicen que este siglo es el de la biología, otros el de la neurología… sin duda es el siglo de la ciencia. Y no nos lo queremos perder, verdad?