Apuntes científicos desde el MIT

El jueves por la noche cené en Washington DC con un grupo de 9 investigadores españoles del NIH (Institutos Nacionales de Salud de EEUU).
Me hablaron de sus trabajos en reparación de ADN, enfermedades raras, reproducción, diabetes, cáncer… y luego les dije: “está muy, muy bien… ¿Por qué no explicáis de forma sencilla, en 5 líneas, el contexto global de vuestras investigaciones? y lo colgamos en el blog…”.
Claro que se quejaron! “¿5 líneas?! Esto no da para nada…”, “quedará demasiado básico…”, “¿Cómo vamos a transmitir en tan poco espacio la complejidad detrás de cada investigación?”. Tenían toda la razón del mundo. Llevan años estudiando y tienen muchísimo por explicar. Lo que les pedí era injusto; 5 líneas son insuficientes para llegar al detalle de lo que están intentando averiguar.
Pero… hay un gran pero a tener en cuenta: La gran ventaja del blog respecto un artículo convencional es que el texto no está terminado. Sigue vivo, y puede crecer por donde vosotros queráis. Todos ellos se prestaron encantados a ampliar contenidos y responder a vuestros comentarios sobre su trabajo científico específico, o sobre las interioridades de la profesión de investigador.
Os aviso que si los dejamos sueltos se embalan... “¿Puedo decir cromatina?”, dijo uno mientras pensaba el texto. “No!”, respondí.
Su perfil es el siguiente: científic@s de entre 30-35 años haciendo un post-doctorado en biomedicina en un lugar tan prestigioso como el NIH, el organismo que gestiona los casi 30 mil millones de dólares que el gobierno estadounidense dedica a investigar en temas de salud. Un 10% de esta cantidad se invierte en los 27 institutos del descomunal campus de Bethesda (al lado de Washington DC), que acoge a 6000 científicos. Entre ellos los 9 que a continuación os presentan su trabajo.
Bueno… creo que uno se infiltró y me intentó colar una investigación falsa. A ver si la detectáis…
Os dejo con ellos. Si encontráis excesivas simplificaciones, posibles incongruencias, o contenido un poco cojo, es responsabilidad exclusiva de las restricciones que les impuse y de mi edición posterior. Pero si os quedáis con dudas, ya es cosa vuestra. Acosadles!
Yo mientras, me voy en busca del oso Yogui. La semana que viene os contaré desde Yellowstone historias de lobos, géiseres, y cianobacterias. Pero de momento, aquí tenéis a 8 científicos + 1 farsanta/e ofreciéndose a explicar cómo luchan para vencer enfermedades.

Elsa Callén
El objetivo de mi investigación es entender los mecanismos que la célula ha desarrollado para detectar y reparar las dobles roturas en el ADN (se rompen al mismo tiempo y en el mismo sitio las dos hebras de la doble cadena). Este tipo de daño es el más drástico para la célula, por lo que es muy importante que esta maquinaria actúe rápida y eficazmente. El origen de estas dobles roturas puede ser muy variado, y resulta de importancia critica que sean correctamente reparadas, ya que si no, este daño en el ADN puede dar lugar a translocaciones oncogénicas y desarrollo de tumores. Para el estudio de estos procesos, utilizamos como modelo ratones que les faltan ciertos genes involucrados en las distintas rutas de reparación. Entender estas rutas resulta relevante también para desarrollar una terapia antitumoral.

Reini Fernández de Luco
Tradicionalmente el núcleo estaba considerado como un compartimento meramente estructural dentro de la célula. Su única función era proteger el ADN de agresiones externas. Sin embargo, en los últimos 15 años estamos comprobando que los genes están altamente organizados dentro del núcleo, y su posición respecto a otros componentes nucleares es esencial para la correcta expresión génica, la reparación del ADN, o incluso el control de la división celular.
Mi laboratorio centra todos sus esfuerzos en comprender cómo se organizan y comportan los genes dentro de este núcleo altamente organizado. Queremos entender cómo afecta la estructura del núcleo al correcto funcionamiento de la célula, y aplicarlo al entendimiento de alteraciones celulares tales como el envejecimiento o el cáncer.

Iñigo Horcajuelo
Nuestro grupo fue el que identificó el llamado Cromosoma Z. En algunos casos hay fragmentos del cromosoma Y que se recombinan con el X, luego se rompe un brazo del cromosoma X, y se genera un nuevo fragmento formado por unos 430 genes, que denominamos “Cromosoma Z”. Es una situación muy poco frecuente y que pasa desapercibida, ya que los genes continúan activos y se expresan normalmente. Por eso no se descubrió hasta hace un par de años. La única consecuencia que de momento conocemos es que los individuos con este trastorno son estériles, pero la investigación en que participo está buscando otros efectos. Tenemos indicios que están relacionados con cambios abruptos de personalidad.

María Jiménez-Movilla
La primera barrera que se encuentra el espermatozoide para fecundar el óvulo es una estructura llamada zona pelúcida, que protege tanto al óvulo como al embrión temprano cuando es implantado en el útero. Entre otras funciones la zona pelúcida se encarga de evitar que el óvulo sea fecundado por más de un espermatozoide, y que el espermatozoide se prepare para fusionarse con la membrana del óvulo. Esta compleja estructura esta formada por solo tres proteínas. Nosotros queremos saber cómo se disponen estas proteínas. Para ello usamos microscopia atómica de fusión, tomografía microscópica, e ingeniería genética desarrollando ratones que tienen estas proteínas modificadas.

Salva Naranjo-Suárez
En las células normales, sanas, una disminución de los niveles de oxígeno transitoria produce una serie de cambios dirigidos a adaptarse a esa nueva condición (como por ejemplo, cambiar de un metabolismo aerobio a uno anaerobio). Pero si la situación hipóxica (falta de oxígeno) se prolonga en el tiempo, acaba siendo tóxica para la célula, y esta muere. Sin embargo en las células tumorales el efecto tóxico de la hipoxia crónica es mucho más atenuado. Nuestro objetivo es estudiar qué es lo que hace a las células tumorales más resistentes a estas situaciones de hipoxia. El descubrimiento de las señales que están alteradas en las células tumorales sería muy importante, porque se podrían desarrollar fármacos que volvieran a sensibilizar a las células transformadas, de manera que el tumor no podría desarrollarse más allá de un estadio determinado.

Patricia Pérez-Galán
Nuestro modelo experimental es un cáncer agresivo de linfocitos B denominado linfoma de células del manto. Este linfoma es poco sensible a la quimioterapia convencional, por eso es necesario mejorar las alternativas terapéuticas disponibles. Para ello estamos trabajando en dos líneas: 1) El tratamiento más efectivo en la actualidad es un fármaco llamado bortezomib, pero al que sólo un 45% de los pacientes responden. Nuestro objetivo es identificar los mecanismos de respuesta y resistencia a este medicamento. Con ello podremos diseñar terapias combinadas más efectivas, y utilizar marcadores para predecir si el tratamiento dará buenos resultados. 2) Búsqueda de otras nuevas alternativas terapéuticas. Estamos estudiando el efecto in vitro de dos nuevos fármacos. Uno que actúa a través de un mecanismo similar al bortezomib, y otro que pretende ralentizar la proliferación del linfoma. Con el segundo se espera iniciar un ensayo clínico este año.

Iñigo Ruiz de Azúa
En nuestro grupo buscamos nuevas dianas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Intentamos identificar proteínas de las células pancreáticas que regulen unos receptores de membrana determinados. Esta clase de receptores son claves; el 70-90 % de fármacos disponibles en el mercado actúan sobre dichos receptores, pero presentan dos limitaciones: 1- Con el tratamiento crónico se tiende a perder eficacia (el fármaco responde menos), y 2- La respuesta no siempre es selectiva (pueden hacer cosas que no queremos o en sitios que no deseamos). Nosotros intentamos mejorar ambos aspectos.

Marta Segarra
Imagina un tumor que empieza a crecer. Para continuar haciéndolo necesita desarrollar una red de vasos sanguíneos que le aporten oxígeno y nutrientes. Este proceso se llama angiogénesis. Las células tumorales producen moléculas que propician el crecimiento y la ramificación de los vasos sanguíneos. Pero al mismo tiempo, estos vasos producen otras señales que inhiben el exceso de ramificación para que la red vascular sea eficiente. Mi proyecto consiste en estudiar una señal específica que hace que los vasos sanguíneos crezcan menos. Controlando su expresión podríamos bloquear la formación de ramificaciones, disminuir el flujo sanguíneo en el tumor, y por tanto reducir el crecimiento tumoral. Esta es la idea detrás de la terapia antiangiogénica, que ya ha dado lugar a algunos fármacos contra el cáncer.

Silvia Vergarajauregui
Existen una gran variedad de enfermedades humanas causadas por problemas en la maquinaria que media el transporte de proteínas y lípidos dentro de la célula. Una de ellas es Mucolipidosis IV, una enfermedad rara, caracterizada por presentar neurodegeneracion severa y problemas oftalmológicos. Nuestro objetivo es entender la función de la proteína Mucolipin-1, que está asociada claramente a esta enfermedad. Buscamos descifrar cómo su deficiencia provoca defectos en el trafico intracelular y más concretamente en los últimos estadios de la endocitosis.

Fue una agradable sorpresa descubrir que habían escogido una foto mía para la portada de “The Legacy”, el librito que los actuales Knight Fellows preparamos para los que vendrán el año siguiente.
Es la excusa perfecta para retomar un tema apasionante que había quedado en el tintero hace unas semanas: Mi visita a Drew Endy , uno de los líderes mundiales en el campo emergente de la biología sintética.
La colonia de bacterias rosáceas que observáis en la foto dibujando las letras MIT no son microorganismos convencionales. Son un producto del laboratorio de Drew, cuyas técnicas en programación de ADN y “Synthetic Biology” van un paso por delante de la manipulación genética “tradicional”.

Olvidad la ingeniería genética (*)
La idea, a lo burdo, es la siguiente: la ingeniería genética, tal y como la entendemos, coge genes de diversas especies, los mezcla, los altera, los duplica, los silencia… juega con las secuencias genéticas y estructuras que ya existen en el mundo vivo. La biología sintética representa un nuevo escalafón: se trata de diseñar estructuras biológicas de novo. Drew Endy me dijo: “quiero diseñar y construir organismos vivos, o programar ADN para que ejecute instrucciones genéticas que se comporten como yo prediga”.
En el fondo se trata de no estar restringidos por la naturaleza, sino de diseñar constituyentes celulares con funciones absolutamente noveles. Drew añade: “hace miles de años nuestros ancestros empezaron a comprender las propiedades de las rocas, sus diferencias… (esto es ciencia, y sería análogo a la biología), luego utilizaron estas rocas y materiales que tenían en su entorno para construir edificios… (esto es tecnología, y equivaldría a la ingeniería genética actual), y posteriormente empezamos a diseñar materiales sintéticos con propiedades mejores de las que podíamos encontrar en la naturaleza (esto es lo que hará la biología sintética).”

Vida desde cero
Cuando le pregunté sobre Craig Venter y su intento de crear vida artificial, puso cara de indiferencia, y dijo: “lo que hace Craig Venter es como ir a una librería, empezar a leer un libro en voz alta, y pedir a un amigo que vaya copiando tus palabras. Luego, revisas el texto y quitas frases, añades alguna de otro libro, modificas palabras… hasta que el resultado es suficientemente diferente como para decir que se trata de una nueva obra. Yo no pretendo esto. Yo quiero escribir un libro desde cero, totalmente original”.

Pero matiza que este no es el principal objetivo de su laboratorio. Su verdadera misión es crear estándares para “hacer fácil y a gran escala” el proceso de construir sistemas vivos. Utiliza el siguiente símil: “Hay gente que diseña lenguajes de programación informáticos, y otros utilizan estos lenguajes para crear aplicaciones como Skype, facebook, google...Yo no estoy interesado en una aplicación determinada, sino en sentar las herramientas y las bases generales de la biología sintética para que permita hacer todo tipo de productos de forma fácil y eficiente.”

"2012: El diseño de cromosomas eucariotas debería ser rutinario" (*)
Sobre aplicaciones futuras, Drew vino a decir un “quien sabe”. Está convencido de que será una revolución, sobretodo en procesos industriales en el campo de la energía, de la agricultura y alimentación, salud… pero de nuevo, él no está interesado en un campo en concreto sino en todos a la vez.
De golpe sacó de un cajón 4 frascos. “¿Sabes qué es esto?”, me preguntó. Leí las etiquetas y respondí: “Guanina, Citosina, Timina y Adenina; las bases del ADN”. Continuó: “Cada frasco vale sólo 250 dólares, son materiales extraídos de caña de azúcar. Con estos 4 frascos, que cuestan 1000 dólares, hay cantidad suficiente para sintetizar 30 veces el material genético de todos los seres humanos de la Tierra. Las posibilidades que esto ofrece son amplísimas. No te puedo decir cuáles serán las primeras grandes aplicaciones, ni cuándo llegarán, pero no es algo de 50 años, ni 30, ni 20. Estamos avanzando a un ritmo exponencial”.

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PD:
La foto de la placa de cultivo me la tomó Felix Moser, un investigador del laboratorio de Drew Endy. Le pedí que me enviara un mail con 4 líneas describiendo las bacterias, y por qué eran especiales. Os traduzco literalmente su respuesta:
“Estas bacterias han sido programadas para producir grandes cantidades de proteína fluorescente roja (RFP). Para ello hemos utilizado estructuras estándares disponibles en el “Registro de Partes Biológicas Standard ” del MIT. La comunidad de investigadores en biología sintética, especialmente los estudiantes de la competición iGem , utilizan los materiales de este registro para programar estructuras intracelulares con una aproximación que a menudo va más allá de la ingeniería genética tradicional”