Apuntes científicos desde el MIT

Jueves 27 de Agosto, 23h 30 min. Restaurante Marvin’s (14th – Ust.; Washington DC). Carlos (Economista, Banco Mundial): “La semana pasada compré un libro usado sobre las fronteras de la ciencia editado por el National Geographic en el 1982. Interesantísimo!”

Pere: “¿Qué es lo que más te sorprendió?”

Carlos: “No se, me pareció como si no hubiéramos avanzado tanto…”

Pere: “¿Ah si? Curioso… ¿me lo podrías prestar?”

Carlos: “Claro! Cuando quieras”

Le llamé el sábado, me pasó el libro, y encima permití que volviera a pagar él la cerveza…

Buen ejercicio leer el librito. Creo haber pasado por tres fases diferentes:

En una primera ojeada todo indica que Carlos tenía razón. Cuando lees que la fusión nuclear puede ser la energía del futuro, o que estamos investigando en entender el Big Bang, en curar definitivamente el cáncer y el Alzheimer, en averiguar cómo emerge la conciencia humana, o saber cuál fue el origen de la vida, encontrar una teoría unificada para la física, o discernir cuánto de genético y de ambiental hay en nuestro comportamiento, te das cuenta que lo que en 1982 eran grandes fronteras de la ciencia, continúan siéndolo.

Luego piensas: “un momento…” y empiezas a darte cuenta que en el libro ni se mencionan palabras como energía oscura, calentamiento global, células madre, HIV, fMRI, epigenética, nanotecnología, o Internet.

La tercera fase es la más suculenta, ya que empiezas a leer detenidamente el texto y vas encontrando sorpresas a la hora de comparar lo que se conocía entonces, y lo que sabemos ahora. He aquí algunas de ellas.

Ya avanzo que éste no es un recuento exhaustivo, y queda abierto a que aprovechemos la flexibilidad del blog para ampliarlo en los comentarios o siguientes posts.

El destino del Universo

Confieso que me chocó ver una foto de Stephen Hawkins explicando los enigmas de los agujeros negros. Que no me crucifiquen los cosmólogos, pero todavía les llaman singularidad porque siguen sin entender qué ocurre en su interior.

Sin embargo, en ese momento se desconocía por completo que una misteriosa energía oscura hacía que el Universo se expandiera de manera acelerada. La duda era si la densidad de materia del Universo sería suficiente como para que la gravedad frenara su expansión y empezara a contraerse hacia un “big crunch ”.

No hemos terminado de cerrar una frontera, pero hemos abierto otra.

No sé cuantas veces habrá aparecido en los medios la noticia del descubrimiento de agua en Marte, pero en 1982 ya se sabía que ”en los polos de Marte hay hielo, y al mirar su superficie vemos rastros de erosión debido a agua líquida. Esta evidencia sugiere que Marte podría haber albergado vida en el pasado”. Estas frases me suena haberlas oído hace poco…

En contrapartida pensé “ok, pero por ejemplo, la Cassini-Huygens descubrió hace muy poco que en el satélite Titán había metano líquido, nubes de metano, lluvias… “ justo a las pocas líneas leí que resultaría muy interesante investigar el origen del metano de la atmósfera de Titán….

A principios de los 80 ya estaba publicado el modelo estándar y se conocían los diferentes tipos de quarks, leptones, centenares de partículas subatómicas, y las 4 fuerzas fundamentales que regían sus interacciones. Pero la gravedad todavía no encajaba en ese modelo estándar; la teoría era incompleta porque no conseguía ligar del todo la relatividad general con la mecánica cuántica. Muchas supercuerdas, pero continuamos encallados en el mismo punto.

En ese momento ya habían aceleradores de partículas, y el autor del texto defendía que 110 millones de dólares no era un precio caro para construir uno de nuevo que les permitiera entender “la estructura última de la materia”. Creo que el presupuesto del Large Hadron Collider (LHC) ronda los 9.000 millones. A ver si una vez reparada la chapuza nos regala por fin esa “teoría unificada”.

¿Cambio climático? ¿energías renovables?

Por el extenso espacio al que se le dedica en el apartado de Ciencias de la Tierra, hace 30 años lo más en boga era la tectónica de placas . Finalizada en los años 60, fue uno de los grandes avances del siglo XX y permitió durante las décadas siguientes clarificar el origen de volcanes, montañas, terremotos y todo lo referente a la estructura de la corteza de nuestro planeta.

A pesar de ser una publicación del National Geographic, no se dedica espacio a la biodiversidad ni a mostrar preocupación por el futuro medioambiental de la Tierra. Hay sólo una leve mención a ciertos cambios en el clima, causados seguramente por diferentes fenómenos naturales, y escondiendo dudas sobre si la actividad humana podría tener también alguna relación con ellos.

“Combustible fósil” no era una expresión maldita, y respecto al futuro energético la gran esperanza era imitar a las estrellas y reproducir la fusión nuclear en el laboratorio.

Las perspectivas de lograrlo parecen ahora igual de lejanas que entonces.

La nueva Biología

Es probablemente el campo que más ha avanzado en los últimos 27 años.

La única “sorpresa” que me llevé al leer el texto es que por ese entonces ya se había logrado clonar ratones por transferencia nuclear, y 15 años antes del nacimiento de Dolly, ya se especulaba en la posibilidad real de clonar humanos. Secuenciar el genoma, y ser capaces de escudriñar sus variaciones como ahora, parecía sin embargo una tarea prácticamente imposible.

También me llamó la atención la frase “se conocen 5.000 especies de bacterias”. Asumiendo que la microbiología habría logrado caracterizar muchísimas más, al buscar cuántas no esperaba encontrar que esta cifra ni siquiera se ha duplicado y se estima que faltan todavía centenares de miles de especies por descubrir.

Medicina

Claro que los avances recientes han sido espectaculares, pero la gran revolución en medicina había ocurrido unas décadas antes, con el control de las enfermedades infecciosas. En el texto un científico se congratula que en los 80 años anteriores al 1982 la esperanza de vida en EEUU había pasado de los 47 a los 74 años, y el primer tema fronterizo de su reportaje es jugar con la maquinaria celular para lograr el antienvejecimiento. En el 2009 es de 78 .

Cáncer, Alzheimer y enfermedades cardiovasculares eran el reto a abordar los siguientes años. El SIDA todavía no había aparecido en escena, y ni la obesidad ni la diabetes eran un problema alarmante de salud pública.

Mente y Cerebro

Invitando a los autores de la sección “Apuntes neurocientíficos desde el MIT ” a contarnos los avances más relevantes de los últimos 27 años en la neurociencia, en 1982 parecían entusiasmados con el PET (Positron Emission Tomography), una técnica que permitía rastrear las zonas activas del cerebro cuando realizaba determinadas acciones. Ahora existe una más específica fMRI (imágenes de resonancia magnética funcional), pero la esperanza de poder monitorear circuitos neuronales in vivo todavía debe esperar.

Sin duda se han conseguido grandes logros en el conocimiento de los cerebros enfermos, pero entender el funcionamiento completo de los normales continúa siendo una de las grandes fronteras de la ciencia.

Este es uno de los posts más abiertos del blog. Faltan infinidad de avances o no-avances por comentar. Creo que he sido injusto y me he centrado demasiado en los segundos. Aprovechemos lo dinámico del formato para ir ampliando perspectivas sobre cómo ha cambiado la ciencia en los últimos 27 años.

Lunes 16 de marzo del 2009, 10:20 de la mañana; Primera pausa en el congreso sobre epigenética que se está realizando en el auditorio Natcher del campus del NIH en Bethesda, Maryland, US.

Salgo de la sesión introductoria convencidísimo de que la secuencia del ADN sólo es una parte de la información que contienen mis genes. Depende de lo que haga con mi vida, activaré y desactivaré algunos mediante modificación de histonas, ARN’s de interferencia…, y sobre todo un mecanismo llamado metilación.
¡Adiós al determinismo! la información genética no es tan estable como me pensaba; va modulándose constantemente en función de mi dieta, el ambiente que me rodea, o las vivencias que experimente. Pero algo me deja todavía más inquieto: mis hijos podrían heredar algunas de estas adaptaciones.

Reviso el programa, y en la sesión de tarde descubro un nombre familiar: Manel Esteller, director del programa de epigenética del cáncer en el IDIBELL de Barcelona. “Mira qué bien! Es el mayor experto de España, a ver si puedo saludarlo…” pienso segundos antes de levantar la cabeza y encontrármelo a escasos 5 metros de mí.

- Hola Manel! Soy Pere Estupinyà, te acuerdas de mí? Te entrevistamos en redes hace un par de años…
Hombre Pere! Sí, claro… ¿qué haces tu por aquí?
- Larga historia… oye, te apetece tomar un café?
Sí, vamos. Llegué ayer y tengo un jet-lag horrible…
- Pues subamos a la cafetería. O prefieres que nos veamos más tarde si quieres oír la siguiente sesión…
No, no… me la salto. Además regreso a España esta misma noche.

10:30 AM, cafetería feísima, armados de alitas de pollo, coca-cola, y café.

- Así qué tal estás? Cómo os va a los científicos?
Diría que mejor que a los periodistas, no?
- Eso seguro… pero no os afecta a vosotros la crisis?
Si, claro, pero por suerte la notamos menos que en otros campos
- ¡Uno que no se queja de la financiación!
Yo no he dicho eso… en los últimos años hemos mejorado, pero en inversión científica España todavía está muy por detrás de países con su mismo potencial económico.
- Por qué ha ocurrido esto?
Nunca hubo perspectiva a largo plazo. Los políticos tienen una agenda de 4 años, pero deben entender que la ciencia avanza más lenta, y que se requieren apuestas fuertes y mucha continuidad. Sólo así aporta desarrollo social y económico.
- Hablaremos después de esto, pero antes deja que te pregunte algo que me intriga: esto de las metilaciones, que afectan al ADN en función de las experiencias que vivimos y modifican aspectos de nuestro cuerpo, o nos predisponen a enfermedades… ¿se transmite a la siguiente generación o no? Por cierto… ¿te puedo grabar?
Sí, graba tranquilo… Mira, la metilación de ADN es algo muy común, y de hecho los patrones están muy conservados entre especies. Es obvio que esta epigenética normal se transmiten de padres a hijos. Pero tú lo que me preguntas es si las alteraciones que acumulamos en nuestra vida, y que modifican la expresión de algunos genes, también se manifiestan en las células germinales y pasan a la descendencia... Pues claramente sí. Estamos recuperando una especie de neolamarckismo; algunos caracteres adquiridos se pueden heredar.
- Esto era insospechado sólo unos años atrás!
Cierto, pero si lo piensas bien tiene mucho sentido evolutivo. Los genes son la información básica, la materia prima, pero es necesario que se modulen de alguna manera, y parecería lógico que estas adaptaciones se transmitieran a la siguiente generación. La epigenética en el fondo es muy darwiniana. Imagínate una mujer asiática que llegue a EEUU y tenga una dieta totalmente diferente. La secuencia de sus genes no cambia, pero la expresión de ellos lo hace sin duda, y sería normal que algo pasara a sus hijos para que ya nacieran mejor preparados para el entorno en que les tocará vivir.
- Esto puede tener repercusiones muy profundas en cómo entendemos la evolución, no? En la rapidez de los cambios observados…
Exacto! Este es un punto clave. La evolución por mutaciones en la secuencia del ADN y posterior selección es muy lenta. La herencia epigenética podría haber acelerado el proceso.
- Impresionante… pero hablemos de medicina. La epigenética está implicada en muchas enfermedades, no?
Sí, sobretodo en el cáncer. La primera metilación en un tumor humano se descubrió en 1982, pero por limitaciones metodológicas no se pudo continuar investigando. Fue en 1995 cuando se observó un gen supresor de tumores, el p16, que se inactivaba por metilación del ADN y causaba cáncer. Desde entonces el campo ha vivido una explosión y hemos encontrado biomarcadores de un montón de enfermedades
- ¿Pero las curaréis algún día o no?
¡Ya hay cuatro fármacos epigenéticos aprobados! Para leucemia y linfoma
- Ah sí? ¿cómo actúan?
Reprograman la célula para que exprese los genes inactivados. Los despiertan, los devuelve a la actividad. De hecho el domingo estaba en Madrid rodeado de hematólogos entusiasmados por la presentación de un nuevo medicamento para un tipo de leucemia que antes no tenía tratamiento.
- Y la cura?
De momento no la cura del todo, pero expande muchísimo la supervivencia. Piensa que antes no había nada que hacer, sólo cuidados paliativos.
- Ahora recuerdo que tú, cuando investigabas en EEUU, hacías estudios con gemelos, no?
Sí, empezamos simplemente viendo que a pesar de nacer con la misma secuencia de ADN, su epigenética iba cambiando con el tiempo en función del ambiente en el que cada uno vivía. Ahora lo que hacemos es comparar gemelos concordantes y discordantes respecto ciertas enfermedades.
- ¿?
Concordantes son los que si uno sufre diabetes, al otro le aparece pronto. Y discordantes son los que uno nunca termina sufriéndola. Así miramos si hay alteraciones epigenéticas que expliquen la enfermedad.
- Habéis tenido resultados?
Sí, vimos un efecto muy claro en enfermedades autoinmunes. Hay gemelos con poca metilación que expresan antígenos de manera aberrante, y producen muchos anticuerpos que reaccionan contra proteínas de su propio cuerpo. Estos son los resultados más interesantes que tenemos.
- Os deberían dar más dinero…
Eso, eso… ☺
- Tu qué estrategia de financiación crees que es mejor, ¿tener menos grupos de investigación pero con mayores recursos, o más grupos repartiéndose el dinero?
Yo quiero muchos grupos con muchos recursos
- Ya, ya… pero reconocerás que hay investigaciones que si se cortaran, tampoco pasaría nada…
Claro, lo importante es premiar la excelencia científica, las investigaciones que ya han demostrado su valía y que tendrán un impacto en la sociedad.
- Es tan obvio… ¿esto no se hace?
La tendencia es al café para todos, porque políticamente es más conveniente
- El otro día hablaba con un joven investigador español que ha ganado una plaza en una universidad americana y me decía: “cuando llegué me preguntaron qué necesitaba para montar mi laboratorio, me lo dieron, y me dijeron que me evaluarían en 7 años. Estoy acojonado, sé que si no obtengo resultados será sólo por mi culpa”
Eso es lo ideal en investigación, pero tampoco es tan habitual.
- Volvamos a las metilaciones… qué hace que estemos más o menos metilados?
La dieta, por ejemplo. El ácido fólico es un precursor de las metilaciones, y los alcohólicos están hipometilados porque no tienen vitamina B12, que es otra fuente de metilos. Y hemos visto que este déficit está implicado en cáncer de hígado y cirrosis hepática.
- ¿Pero es mejor estar más metilado o menos?
Lo justo. Las metilaciones son imprescindibles, necesitamos un mínimo, pero pasarse es perjudicial
- Porque estas metilaciones… son dirigidas? Afectan a genes específicos en función de tus experiencias?
Claro, están hechas para eso. Su función es reaccionar específicamente sobre lo que vayas haciendo en tu vida
- Qué otros hitos habéis conseguido?
Estamos siguiendo los pasos del genoma humano para hacer el epigenoma humano completo, y poder comparar células sanas con enfermas. En mi laboratorio de Barcelona coordinamos un esfuerzo financiado por la UE, en el que nos encargamos el cáncer de colon. Por otra parte acabamos de secuenciar los virus de doble cadena de ADN como el Epstein-Barr, el papiloma virus y el de la hepatitis B. Estas enfermedades causan más de 2 millones de muertes cada año.
- Y se podrían hacer tests epigenéticos para detectar predisposición a enfermedades?
Sí, los biomarcadores. De hecho la FDA estadounidense está a punto de aprobar un marcador para el cáncer de próstata. Uno de los problemas de este cáncer es que la prueba del PSA da muchos falsos positivos. Ahora sabemos que en la mayoría de casos hay un gen metilado, y esto puede mejorar el diagnóstico.
- Y en cuanto comportamiento, veis si la epigenética modifica nuestro carácter?
Seguro que lo hace, pero no es tan conocido. Yo tengo un proyecto con científicos de Boston en el que estudiaremos si ser zurdo o diestro, o que un ojo domine sobre el otro, está relacionado con cambios epigenéticos durante las primeras etapas del desarrollo. Cogeremos ratas, les taparemos un ojo durante semanas, y veremos si la expresión de sus genes se modifica debido a metilaciones.
- Y si transmiten ese cambio a sus hijos…
Podríamos mirarlo, sí.
- Oye, quizás querrías ir al congreso
Uy! Ya son casi las 11 y media! Si, si…. Vamos.
- Ok, te acompaño. Por cierto, llegaste a ver la entrevista de redes?
No, se me pasó
- Ah, pues ya te la enseñaré…

Reconozco que me saltaba alguna clase, pero lo que me enseñaron durante la licenciatura de bioquímica fue que si mis genes decían que yo iba a ser delgaducho, por muchas horas que me pasara en el gimnasio la información que yo transmitiría a mis hijos eran unos genes de delgaducho.
Levantar pesas de manera regular podía cambiar la expresión de mis genes y hacer que terminara siendo un tipo bien musculado, pero eso no se reflejaba en la secuencia de ADN que contenía mis espermatozoides. Mi descendencia iba a recibir la misma información genética con la que yo nací. Insinuar que podía ser de otra manera, que caracteres adquiridos durante mi vida podían ser heredados por la siguiente generación, era un atentado contra los principios de la teoría evolutiva moderna.
Pues resulta que no lo era…

Hace un par de siglos varios naturalistas querían entender sin recurrir a fuerzas sobrenaturales el proceso por el que las especies iban cambiando poco a poco con el paso del tiempo.
Lamarck Lamarck postulaba que el cuello de las jirafas era cada vez más alto porque a base de forzarlo crecía ligeramente en cada generación, y eso se heredaba de padres a hijos.
Darwin en cambio proponía que en épocas de escasez de alimentos, las jirafas con cuellos altos tenían acceso a más hojas, y eran las que lograban sobrevivir y dejar más descendencia.

Durante un tiempo ambas teorías coexistieron. La selección natural de Darwin fue más exitosa, pero no había razones por las que negar un cierto grado de lamarckismo. Ambos mecanismos evolutivos eran absolutamente compatibles.

Pero años después, casi sin proponérselo un monje austriaco sentó las leyes de la herencia cultivando y cruzando meticulosamente diferentes variedades de guisantes. Gregor Mendel descubrió que había unidades de información individuales que se transmitían de generación en generación.
Cuando la selección natural de Darwin se fusionó con la genética mendeliana, y la biología molecular empezó a mostrar que dichas unidades de información eran genes compuestos por una larga combinación de A, G, T y C que se pasaba inalterada de padres a hijos, la idea de Lamarck quedó desterrada para siempre. Podían existir mutaciones e intercambio de genes, pero no había ningún mecanismo que explicara cómo la jirafa transmitía el esfuerzo de alargar su cuello a su descendencia. Era imposible.
Hasta el siglo XXI…

Los científicos saben desde hace tiempo que la información genética va mucho más allá de la secuencia de bases del ADN. En cada una de tus células hay un finísimo hilo de un metro empaquetado en un espacio de 0,01 milímetros. Esta cadena de ADN se enrolla con la ayuda de unas proteínas llamadas histonas. Modificaciones en estas histonas pueden hacer que un gen determinado se exprese más o menos. También hay otro proceso llamado metilación que puede silenciar o activar genes específicos en función de tus condiciones de vida. Es un proceso natural y necesario para que tu cuerpo se adapte al entorno que le toca vivir. Lo que los científicos no sabían hasta hace muy poco es que estos cambios pueden también reflejarse en las células germinales y pasar a la siguiente generación.
El cambio conceptual es profundo. Lamarck tenía parte de razón: Algunos caracteres adquiridos durante tu vida sí pueden ser transmitidos a tus hijos.

¿Evidencias? La planta arabidopsis es un modelo que lleva tiempo estudiándose en el que esta herencia epigenética está harto demostrada, pero quizás el ejemplo más espectacular es el de los experimentos con ratones agouti .
Una de las características de estos ratones agouti es que su color amarillento puede transformarse en marrón sólo con una dieta extremadamente rica en grupos metilo. La secuencia de su ADN no cambia en absoluto, pero la metilación de ciertos genes provoca un cambio de color que, y esto lo más sorprendente, es heredado por sus descendientes.

Es decir: el ratón nace amarillo, se hace más marrón debido a la metilación, y sus hijos naces marrones. Hace 10 años la inmensa mayoría de biólogos hubiera apostado por que serían amarillos de nuevo.

Muchos otros estudios han confirmado que estas modificaciones del ADN se pueden heredar. y nada hace a pensar que los humanos seamos una excepción. De hecho varios estudios epidemiológicos ya han demostrado que algunas enfermedades o condiciones adversas sufridas durante la vida de unos individuos pueden dejar huella mediante cambios en la expresión génica, cuyo origen no es una modificación secuencia de ADN. El más conocido es sobre la hambruna que sufrió suecia en el siglo XIX , y cuyos efectos se manifestaron durante varias generaciones.

El cambio de paradigma ya está establecido: lo que hagas en tu vida sí se puede transmitir por vía genética.
Falta esclarecer el grado en que esto ocurre, pero las repercusiones que puede tener esto para la teoría evolutiva son enormes. Entre otras cosas, permitiría explicar lo rápido que se han producido ciertos cambios evolutivos, sin necesariamente recurrir a las mutaciones en el código genético.

También tiene profundas implicaciones en temas médicos. Por ejemplo. se sabe que los alcohólicos suelen tener déficit de vitamina B12 debido a su malnutrición, una vitamina necesaria para la correcta y necesaria metilación del ADN. Como consecuencia, muchos alcohólicos están menos metilados de lo normal, un hecho relacionado con el cáncer de hígado y cirrosis hepática. No se conoce todavía, pero quizás sus hijos podrían heredar una cierta predisposición a estas enfermedades.

Hoy y mañana ando paseando por un congreso de epigenética (el estudio de la información genética que no tiene nada que ver con la secuencia de bases del ADN) que se está realizando en los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU en Bethesda, al lado de Washington DC.
A pesar de que yo me he centrado en la sorprendente confirmación de que las alteraciones epigenéticas son heredables, reconozco que el 99% del tiempo está dedicado a las implicaciones médicas de este campo de investigación emergente que lleva menos de 15 años explorándose; en 1995 se descubrió el primer caso de cáncer causado por la inactivación por metilación de un gen supresor de tumores.
Dedicaremos el siguiente post a la parte más biosanitaria, gracias a que por sorpresa me he topado hace escasas horas con el crack de la epigenética en España.
Continuará…

El jueves por la noche cené en Washington DC con un grupo de 9 investigadores españoles del NIH (Institutos Nacionales de Salud de EEUU).
Me hablaron de sus trabajos en reparación de ADN, enfermedades raras, reproducción, diabetes, cáncer… y luego les dije: “está muy, muy bien… ¿Por qué no explicáis de forma sencilla, en 5 líneas, el contexto global de vuestras investigaciones? y lo colgamos en el blog…”.
Claro que se quejaron! “¿5 líneas?! Esto no da para nada…”, “quedará demasiado básico…”, “¿Cómo vamos a transmitir en tan poco espacio la complejidad detrás de cada investigación?”. Tenían toda la razón del mundo. Llevan años estudiando y tienen muchísimo por explicar. Lo que les pedí era injusto; 5 líneas son insuficientes para llegar al detalle de lo que están intentando averiguar.
Pero… hay un gran pero a tener en cuenta: La gran ventaja del blog respecto un artículo convencional es que el texto no está terminado. Sigue vivo, y puede crecer por donde vosotros queráis. Todos ellos se prestaron encantados a ampliar contenidos y responder a vuestros comentarios sobre su trabajo científico específico, o sobre las interioridades de la profesión de investigador.
Os aviso que si los dejamos sueltos se embalan... “¿Puedo decir cromatina?”, dijo uno mientras pensaba el texto. “No!”, respondí.
Su perfil es el siguiente: científic@s de entre 30-35 años haciendo un post-doctorado en biomedicina en un lugar tan prestigioso como el NIH, el organismo que gestiona los casi 30 mil millones de dólares que el gobierno estadounidense dedica a investigar en temas de salud. Un 10% de esta cantidad se invierte en los 27 institutos del descomunal campus de Bethesda (al lado de Washington DC), que acoge a 6000 científicos. Entre ellos los 9 que a continuación os presentan su trabajo.
Bueno… creo que uno se infiltró y me intentó colar una investigación falsa. A ver si la detectáis…
Os dejo con ellos. Si encontráis excesivas simplificaciones, posibles incongruencias, o contenido un poco cojo, es responsabilidad exclusiva de las restricciones que les impuse y de mi edición posterior. Pero si os quedáis con dudas, ya es cosa vuestra. Acosadles!
Yo mientras, me voy en busca del oso Yogui. La semana que viene os contaré desde Yellowstone historias de lobos, géiseres, y cianobacterias. Pero de momento, aquí tenéis a 8 científicos + 1 farsanta/e ofreciéndose a explicar cómo luchan para vencer enfermedades.

Elsa Callén
El objetivo de mi investigación es entender los mecanismos que la célula ha desarrollado para detectar y reparar las dobles roturas en el ADN (se rompen al mismo tiempo y en el mismo sitio las dos hebras de la doble cadena). Este tipo de daño es el más drástico para la célula, por lo que es muy importante que esta maquinaria actúe rápida y eficazmente. El origen de estas dobles roturas puede ser muy variado, y resulta de importancia critica que sean correctamente reparadas, ya que si no, este daño en el ADN puede dar lugar a translocaciones oncogénicas y desarrollo de tumores. Para el estudio de estos procesos, utilizamos como modelo ratones que les faltan ciertos genes involucrados en las distintas rutas de reparación. Entender estas rutas resulta relevante también para desarrollar una terapia antitumoral.

Reini Fernández de Luco
Tradicionalmente el núcleo estaba considerado como un compartimento meramente estructural dentro de la célula. Su única función era proteger el ADN de agresiones externas. Sin embargo, en los últimos 15 años estamos comprobando que los genes están altamente organizados dentro del núcleo, y su posición respecto a otros componentes nucleares es esencial para la correcta expresión génica, la reparación del ADN, o incluso el control de la división celular.
Mi laboratorio centra todos sus esfuerzos en comprender cómo se organizan y comportan los genes dentro de este núcleo altamente organizado. Queremos entender cómo afecta la estructura del núcleo al correcto funcionamiento de la célula, y aplicarlo al entendimiento de alteraciones celulares tales como el envejecimiento o el cáncer.

Iñigo Horcajuelo
Nuestro grupo fue el que identificó el llamado Cromosoma Z. En algunos casos hay fragmentos del cromosoma Y que se recombinan con el X, luego se rompe un brazo del cromosoma X, y se genera un nuevo fragmento formado por unos 430 genes, que denominamos “Cromosoma Z”. Es una situación muy poco frecuente y que pasa desapercibida, ya que los genes continúan activos y se expresan normalmente. Por eso no se descubrió hasta hace un par de años. La única consecuencia que de momento conocemos es que los individuos con este trastorno son estériles, pero la investigación en que participo está buscando otros efectos. Tenemos indicios que están relacionados con cambios abruptos de personalidad.

María Jiménez-Movilla
La primera barrera que se encuentra el espermatozoide para fecundar el óvulo es una estructura llamada zona pelúcida, que protege tanto al óvulo como al embrión temprano cuando es implantado en el útero. Entre otras funciones la zona pelúcida se encarga de evitar que el óvulo sea fecundado por más de un espermatozoide, y que el espermatozoide se prepare para fusionarse con la membrana del óvulo. Esta compleja estructura esta formada por solo tres proteínas. Nosotros queremos saber cómo se disponen estas proteínas. Para ello usamos microscopia atómica de fusión, tomografía microscópica, e ingeniería genética desarrollando ratones que tienen estas proteínas modificadas.

Salva Naranjo-Suárez
En las células normales, sanas, una disminución de los niveles de oxígeno transitoria produce una serie de cambios dirigidos a adaptarse a esa nueva condición (como por ejemplo, cambiar de un metabolismo aerobio a uno anaerobio). Pero si la situación hipóxica (falta de oxígeno) se prolonga en el tiempo, acaba siendo tóxica para la célula, y esta muere. Sin embargo en las células tumorales el efecto tóxico de la hipoxia crónica es mucho más atenuado. Nuestro objetivo es estudiar qué es lo que hace a las células tumorales más resistentes a estas situaciones de hipoxia. El descubrimiento de las señales que están alteradas en las células tumorales sería muy importante, porque se podrían desarrollar fármacos que volvieran a sensibilizar a las células transformadas, de manera que el tumor no podría desarrollarse más allá de un estadio determinado.

Patricia Pérez-Galán
Nuestro modelo experimental es un cáncer agresivo de linfocitos B denominado linfoma de células del manto. Este linfoma es poco sensible a la quimioterapia convencional, por eso es necesario mejorar las alternativas terapéuticas disponibles. Para ello estamos trabajando en dos líneas: 1) El tratamiento más efectivo en la actualidad es un fármaco llamado bortezomib, pero al que sólo un 45% de los pacientes responden. Nuestro objetivo es identificar los mecanismos de respuesta y resistencia a este medicamento. Con ello podremos diseñar terapias combinadas más efectivas, y utilizar marcadores para predecir si el tratamiento dará buenos resultados. 2) Búsqueda de otras nuevas alternativas terapéuticas. Estamos estudiando el efecto in vitro de dos nuevos fármacos. Uno que actúa a través de un mecanismo similar al bortezomib, y otro que pretende ralentizar la proliferación del linfoma. Con el segundo se espera iniciar un ensayo clínico este año.

Iñigo Ruiz de Azúa
En nuestro grupo buscamos nuevas dianas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Intentamos identificar proteínas de las células pancreáticas que regulen unos receptores de membrana determinados. Esta clase de receptores son claves; el 70-90 % de fármacos disponibles en el mercado actúan sobre dichos receptores, pero presentan dos limitaciones: 1- Con el tratamiento crónico se tiende a perder eficacia (el fármaco responde menos), y 2- La respuesta no siempre es selectiva (pueden hacer cosas que no queremos o en sitios que no deseamos). Nosotros intentamos mejorar ambos aspectos.

Marta Segarra
Imagina un tumor que empieza a crecer. Para continuar haciéndolo necesita desarrollar una red de vasos sanguíneos que le aporten oxígeno y nutrientes. Este proceso se llama angiogénesis. Las células tumorales producen moléculas que propician el crecimiento y la ramificación de los vasos sanguíneos. Pero al mismo tiempo, estos vasos producen otras señales que inhiben el exceso de ramificación para que la red vascular sea eficiente. Mi proyecto consiste en estudiar una señal específica que hace que los vasos sanguíneos crezcan menos. Controlando su expresión podríamos bloquear la formación de ramificaciones, disminuir el flujo sanguíneo en el tumor, y por tanto reducir el crecimiento tumoral. Esta es la idea detrás de la terapia antiangiogénica, que ya ha dado lugar a algunos fármacos contra el cáncer.

Silvia Vergarajauregui
Existen una gran variedad de enfermedades humanas causadas por problemas en la maquinaria que media el transporte de proteínas y lípidos dentro de la célula. Una de ellas es Mucolipidosis IV, una enfermedad rara, caracterizada por presentar neurodegeneracion severa y problemas oftalmológicos. Nuestro objetivo es entender la función de la proteína Mucolipin-1, que está asociada claramente a esta enfermedad. Buscamos descifrar cómo su deficiencia provoca defectos en el trafico intracelular y más concretamente en los últimos estadios de la endocitosis.

Fue una agradable sorpresa descubrir que habían escogido una foto mía para la portada de “The Legacy”, el librito que los actuales Knight Fellows preparamos para los que vendrán el año siguiente.
Es la excusa perfecta para retomar un tema apasionante que había quedado en el tintero hace unas semanas: Mi visita a Drew Endy , uno de los líderes mundiales en el campo emergente de la biología sintética.
La colonia de bacterias rosáceas que observáis en la foto dibujando las letras MIT no son microorganismos convencionales. Son un producto del laboratorio de Drew, cuyas técnicas en programación de ADN y “Synthetic Biology” van un paso por delante de la manipulación genética “tradicional”.

Olvidad la ingeniería genética (*)
La idea, a lo burdo, es la siguiente: la ingeniería genética, tal y como la entendemos, coge genes de diversas especies, los mezcla, los altera, los duplica, los silencia… juega con las secuencias genéticas y estructuras que ya existen en el mundo vivo. La biología sintética representa un nuevo escalafón: se trata de diseñar estructuras biológicas de novo. Drew Endy me dijo: “quiero diseñar y construir organismos vivos, o programar ADN para que ejecute instrucciones genéticas que se comporten como yo prediga”.
En el fondo se trata de no estar restringidos por la naturaleza, sino de diseñar constituyentes celulares con funciones absolutamente noveles. Drew añade: “hace miles de años nuestros ancestros empezaron a comprender las propiedades de las rocas, sus diferencias… (esto es ciencia, y sería análogo a la biología), luego utilizaron estas rocas y materiales que tenían en su entorno para construir edificios… (esto es tecnología, y equivaldría a la ingeniería genética actual), y posteriormente empezamos a diseñar materiales sintéticos con propiedades mejores de las que podíamos encontrar en la naturaleza (esto es lo que hará la biología sintética).”

Vida desde cero
Cuando le pregunté sobre Craig Venter y su intento de crear vida artificial, puso cara de indiferencia, y dijo: “lo que hace Craig Venter es como ir a una librería, empezar a leer un libro en voz alta, y pedir a un amigo que vaya copiando tus palabras. Luego, revisas el texto y quitas frases, añades alguna de otro libro, modificas palabras… hasta que el resultado es suficientemente diferente como para decir que se trata de una nueva obra. Yo no pretendo esto. Yo quiero escribir un libro desde cero, totalmente original”.

Pero matiza que este no es el principal objetivo de su laboratorio. Su verdadera misión es crear estándares para “hacer fácil y a gran escala” el proceso de construir sistemas vivos. Utiliza el siguiente símil: “Hay gente que diseña lenguajes de programación informáticos, y otros utilizan estos lenguajes para crear aplicaciones como Skype, facebook, google...Yo no estoy interesado en una aplicación determinada, sino en sentar las herramientas y las bases generales de la biología sintética para que permita hacer todo tipo de productos de forma fácil y eficiente.”

"2012: El diseño de cromosomas eucariotas debería ser rutinario" (*)
Sobre aplicaciones futuras, Drew vino a decir un “quien sabe”. Está convencido de que será una revolución, sobretodo en procesos industriales en el campo de la energía, de la agricultura y alimentación, salud… pero de nuevo, él no está interesado en un campo en concreto sino en todos a la vez.
De golpe sacó de un cajón 4 frascos. “¿Sabes qué es esto?”, me preguntó. Leí las etiquetas y respondí: “Guanina, Citosina, Timina y Adenina; las bases del ADN”. Continuó: “Cada frasco vale sólo 250 dólares, son materiales extraídos de caña de azúcar. Con estos 4 frascos, que cuestan 1000 dólares, hay cantidad suficiente para sintetizar 30 veces el material genético de todos los seres humanos de la Tierra. Las posibilidades que esto ofrece son amplísimas. No te puedo decir cuáles serán las primeras grandes aplicaciones, ni cuándo llegarán, pero no es algo de 50 años, ni 30, ni 20. Estamos avanzando a un ritmo exponencial”.

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PD:
La foto de la placa de cultivo me la tomó Felix Moser, un investigador del laboratorio de Drew Endy. Le pedí que me enviara un mail con 4 líneas describiendo las bacterias, y por qué eran especiales. Os traduzco literalmente su respuesta:
“Estas bacterias han sido programadas para producir grandes cantidades de proteína fluorescente roja (RFP). Para ello hemos utilizado estructuras estándares disponibles en el “Registro de Partes Biológicas Standard ” del MIT. La comunidad de investigadores en biología sintética, especialmente los estudiantes de la competición iGem , utilizan los materiales de este registro para programar estructuras intracelulares con una aproximación que a menudo va más allá de la ingeniería genética tradicional”