Escrito por pere-estupinya
02 Ene 2009 - Enlace
No hay momento malo para hacer algo bueno
La historia que a continuación os cuento concluye con una de las reflexiones que más me ha impactado en los últimos meses, y que estoy reviviendo estos días en España oyendo hablar tanto de la crisis, contención de gastos, y estancamiento de proyectos “no prioritarios”.
El radiólogo argelí Elias Zerhouni llegó a Estados Unidos a los 24 años para incorporarse a la facultad de medicina de la John Hopkins University. Su carrera ascendente le llevó a ser vicerrector de dicha universidad y miembro de diversos comités científicos estadounidenses, hasta que en el 2002 George Bush le nombró director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EEUU, la poderosa agencia gubernamental que engloba 27 institutos de investigación médica y se encarga de distribuir por centros y universidades del resto del país los casi 30.000 millones de dólares que el gobierno norteamericano dedica a la investigación científica en áreas de salud pública.
Uno de los primeros proyectos que planteó Elias Zerhouni al poco de llegar al NIH Elias Zerhouni fue el Roadmap , una ambiciosa e innovadora iniciativa que pretendía crear herramientas para modernizar el sistema de investigación básica, acelerar su transición hacia terapias para pacientes, financiar proyectos pioneros, estimular la creación de nuevos modelos de grupos de trabajo y formas de investigar… se trataba de rediseñar ciertos aspectos de la investigación clínica y adaptarlos a los recientes cambios de la biomedicia. Parecía un gran plan, pero encontró cierta resistencia…
Los temores llegaban por el desequilibrio que podían provocar los últimos altibajos presupuestarios del NIH:
Durante la época de Bill Clinton se aprobó un plan para doblar el presupuesto del NIH entre 1997 y 2003. Este empuje económico hizo que se crearan nuevos grupos de investigación, se contratara más personal, se empezaran a financiar nuevos proyectos… una estructura que con la llegada del presidente Bush, la guerra de Irak y los recortes de presupuestarios podía ser difícil de mantener.
Todo indicaba (y así ha ocurrido) que a partir del 2003 el presupuesto del NIH iba a ser plano: tras haberse duplicado durante un período de 6 años, no se esperaba crecimiento en los siguientes. Por eso cuando Elias Zerhouni planteó su ambicioso Roadmap, a pesar de que todo el mundo lo consideró una excelente iniciativa, algunos le dijeron que no era el momento adecuado.
El pasado septiembre el Dr. Zerhouni anunció que iba a dejar la dirección del NIH, en la típica renuncia previa a las elecciones de un cargo nombrado directamente por el presidente. Hay unanimidad en considerar su labor excelente, pero sin duda su logro más laureado es la implantación del Roadmap.
Yo ya llevo un tiempo contratado a tiempo parcial por el NIH en su campus central en Bethesda (una pequeña localidad al lado mismo de Washington DC), y tuve la oportunidad de asistir a la fiesta de despedida en honor a Elias Zerhouni que se organizó el pasado 30 de Octubre, en la que se rememoró el planteamiento simple pero incontestable con el que en su momento convenció a todos los que albergaban dudas sobre el Roadmap.
Se ve que en mitad de una de las reuniones más importantes espetó la frase:
"There is no wrong time to do the right thing" (No hay momento malo para hacer algo bueno)
“No hay momento malo para hacer algo bueno”… una máxima solemne!, ideal para ser recordada al inicio de un año que se augura difícil.
Pero además, me parece un principio que se puede aplicar en un sentido tan amplio, incluso en el ámbito personal, que os la traslado intacta para vuestra libre reflexión.
Claro que se quejaron! “¿5 líneas?! Esto no da para nada…”, “quedará demasiado básico…”, “¿Cómo vamos a transmitir en tan poco espacio la complejidad detrás de cada investigación?”. Tenían toda la razón del mundo. Llevan años estudiando y tienen muchísimo por explicar. Lo que les pedí era injusto; 5 líneas son insuficientes para llegar al detalle de lo que están intentando averiguar.
El objetivo de mi investigación es entender los mecanismos que la célula ha desarrollado para detectar y reparar las dobles roturas en el ADN (se rompen al mismo tiempo y en el mismo sitio las dos hebras de la doble cadena). Este tipo de daño es el más drástico para la célula, por lo que es muy importante que esta maquinaria actúe rápida y eficazmente. El origen de estas dobles roturas puede ser muy variado, y resulta de importancia critica que sean correctamente reparadas, ya que si no, este daño en el ADN puede dar lugar a translocaciones oncogénicas y desarrollo de tumores. Para el estudio de estos procesos, utilizamos como modelo ratones que les faltan ciertos genes involucrados en las distintas rutas de reparación. Entender estas rutas resulta relevante también para desarrollar una terapia antitumoral.
Tradicionalmente el núcleo estaba considerado como un compartimento meramente estructural dentro de la célula. Su única función era proteger el ADN de agresiones externas. Sin embargo, en los últimos 15 años estamos comprobando que los genes están altamente organizados dentro del núcleo, y su posición respecto a otros componentes nucleares es esencial para la correcta expresión génica, la reparación del ADN, o incluso el control de la división celular.
Nuestro grupo fue el que identificó el llamado Cromosoma Z. En algunos casos hay fragmentos del cromosoma Y que se recombinan con el X, luego se rompe un brazo del cromosoma X, y se genera un nuevo fragmento formado por unos 430 genes, que denominamos “Cromosoma Z”. Es una situación muy poco frecuente y que pasa desapercibida, ya que los genes continúan activos y se expresan normalmente. Por eso no se descubrió hasta hace un par de años. La única consecuencia que de momento conocemos es que los individuos con este trastorno son estériles, pero la investigación en que participo está buscando otros efectos. Tenemos indicios que están relacionados con cambios abruptos de personalidad.
La primera barrera que se encuentra el espermatozoide para fecundar el óvulo es una estructura llamada zona pelúcida, que protege tanto al óvulo como al embrión temprano cuando es implantado en el útero. Entre otras funciones la zona pelúcida se encarga de evitar que el óvulo sea fecundado por más de un espermatozoide, y que el espermatozoide se prepare para fusionarse con la membrana del óvulo. Esta compleja estructura esta formada por solo tres proteínas. Nosotros queremos saber cómo se disponen estas proteínas. Para ello usamos microscopia atómica de fusión, tomografía microscópica, e ingeniería genética desarrollando ratones que tienen estas proteínas modificadas. 
En las células normales, sanas, una disminución de los niveles de oxígeno transitoria produce una serie de cambios dirigidos a adaptarse a esa nueva condición (como por ejemplo, cambiar de un metabolismo aerobio a uno anaerobio). Pero si la situación hipóxica (falta de oxígeno) se prolonga en el tiempo, acaba siendo tóxica para la célula, y esta muere. Sin embargo en las células tumorales el efecto tóxico de la hipoxia crónica es mucho más atenuado. Nuestro objetivo es estudiar qué es lo que hace a las células tumorales más resistentes a estas situaciones de hipoxia. El descubrimiento de las señales que están alteradas en las células tumorales sería muy importante, porque se podrían desarrollar fármacos que volvieran a sensibilizar a las células transformadas, de manera que el tumor no podría desarrollarse más allá de un estadio determinado.
Nuestro modelo experimental es un cáncer agresivo de linfocitos B denominado linfoma de células del manto. Este linfoma es poco sensible a la quimioterapia convencional, por eso es necesario mejorar las alternativas terapéuticas disponibles. Para ello estamos trabajando en dos líneas: 1) El tratamiento más efectivo en la actualidad es un fármaco llamado bortezomib, pero al que sólo un 45% de los pacientes responden. Nuestro objetivo es identificar los mecanismos de respuesta y resistencia a este medicamento. Con ello podremos diseñar terapias combinadas más efectivas, y utilizar marcadores para predecir si el tratamiento dará buenos resultados. 2) Búsqueda de otras nuevas alternativas terapéuticas. Estamos estudiando el efecto in vitro de dos nuevos fármacos. Uno que actúa a través de un mecanismo similar al bortezomib, y otro que pretende ralentizar la proliferación del linfoma. Con el segundo se espera iniciar un ensayo clínico este año.
En nuestro grupo buscamos nuevas dianas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Intentamos identificar proteínas de las células pancreáticas que regulen unos receptores de membrana determinados. Esta clase de receptores son claves; el 70-90 % de fármacos disponibles en el mercado actúan sobre dichos receptores, pero presentan dos limitaciones: 1- Con el tratamiento crónico se tiende a perder eficacia (el fármaco responde menos), y 2- La respuesta no siempre es selectiva (pueden hacer cosas que no queremos o en sitios que no deseamos). Nosotros intentamos mejorar ambos aspectos.
Imagina un tumor que empieza a crecer. Para continuar haciéndolo necesita desarrollar una red de vasos sanguíneos que le aporten oxígeno y nutrientes. Este proceso se llama angiogénesis. Las células tumorales producen moléculas que propician el crecimiento y la ramificación de los vasos sanguíneos. Pero al mismo tiempo, estos vasos producen otras señales que inhiben el exceso de ramificación para que la red vascular sea eficiente. Mi proyecto consiste en estudiar una señal específica que hace que los vasos sanguíneos crezcan menos. Controlando su expresión podríamos bloquear la formación de ramificaciones, disminuir el flujo sanguíneo en el tumor, y por tanto reducir el crecimiento tumoral. Esta es la idea detrás de la terapia antiangiogénica, que ya ha dado lugar a algunos fármacos contra el cáncer.
Existen una gran variedad de enfermedades humanas causadas por problemas en la maquinaria que media el transporte de proteínas y lípidos dentro de la célula. Una de ellas es Mucolipidosis IV, una enfermedad rara, caracterizada por presentar neurodegeneracion severa y problemas oftalmológicos. Nuestro objetivo es entender la función de la proteína Mucolipin-1, que está asociada claramente a esta enfermedad. Buscamos descifrar cómo su deficiencia provoca defectos en el trafico intracelular y más concretamente en los últimos estadios de la endocitosis.
