Apuntes científicos desde el MIT

A mediados del 2007 un grupo de científicos inyectaron la copia correcta del gen RPE65 directamente en la retina de 3 jóvenes de 22, 24 y 25 años que sufrían un tipo de ceguera congénita causada por la mutación de este gen responsable de codificar una proteína necesaria para el correcto funcionamiento de las células fotorreceptoras.

El 13 de Agosto de 2009, los responsables de este ensayo clínico de terapia génica en humanos confirmaron que las pruebas hechas 1 año después de la intervención mostraban una mejora radical en la visión de los pacientes, que se había mantenido en el tiempo, y que no había aparecido ningún problema o respuesta inmune en los ojos ni en otras zonas de sus cuerpo.

Se trata de uno de los avances más significativos en el esperanzador y controvertido campo de la terapia génica, pero también un excelente ejemplo para reconstruir el proceso científico desde la investigación básica hasta la posible cura de una enfermedad por el momento intratable.

Del laboratorio al hospital

En 1993 investigadores del National Eye Institute de EEUU descubrieron un gen encargado de metabolizar la vitamina A imprescindible para que los fotorreceptores de la retina reaccionen a la llegada de luz. Sospechando que su mal funcionamiento podría estar relacionado con problemas de visión, testaron pacientes y vieron que una mutación en dicho gen RPE65 estaba asociada a un tipo de ceguera infantil llamada Leber Congenital Amaurosis (LCA), cuyos afectados sufren diversos grados de déficit visual, incluso ceguera.

Tras establecer la relación entre mutación y LCA, los científicos crearon unos ratones transgénicos cuyo RPE65 estaba inactivo, para así hacer experimentos y comprender todos los aspectos relacionados con dicho gen.

Con estos Ratones Knockout (una de las herramientas más utilizadas en los laboratorios para investigar los aspectos bioquímicos que rodean a las alteraciones genéticas) descubrieron que los bastones y conos de la retina estaban completamente intactos, y simplemente no funcionaban porque no recibían vitamina A.

Eso habría la puerta a un posible tratamiento con terapia génica: si se lograba introducir la copia correcta del RPE65 en la retina de pacientes y hacer que se expresara con normalidad, produciría vitamina A y quizás se restauraría la visión.

Lo siguiente fue averiguar cómo transportar el gen al interior de las células de la retina.

Los virus saben muy bien cómo hacerlo, y por eso han sido utilizados durante décadas como vectores para introducir genes de manera dirigida dentro de las células.
Un grupo de investigadores utilizó copias inactivas de un Adenovirus (causante de resfriados comunes), para recombinar su material genético junto al RPE65 y permitirle infectar células de manera inocua sin generar una respuesta inmunológica.

Nuevos estudios con ratones demostraron a finales de los 90 que inyectando el virus vector en el fondo de sus retina se lograba que el gen RPE65 se expresara sin efectos secundarios aparentes.

Antes de ser probado en humanos, hacían falta evidencias más sólidas.

Un tipo de perros fue el siguiente animal de laboratorio utilizado. Sus ojos eran similares en tamaño y estructura a los humanos, y daba la casualidad que existía un modelo animal de perros con una ceguera parecida al LAC, causada también por problemas en el RPE65.

En el 2001 empezaron los experimentos de terapia génica con perros, y el resultado fue un éxito rotundo. Los perros mejoraban su visión, no sufrían problema alguno, y el efecto se mantenía al cabo de los años.

Este segundo aspecto era muy relevante (y también es lo más trascendente del artículo publicado el presente Agosto), ya que demostraba que los genes no sólo se expresaban en el interior de las células semanas después de su inyección, sino que se integraban correctamente en el genoma y reproducían junto con el resto de material genético en cada división celular.

Todo parecía listo para los ensayos clínicos con humanos.

Estos llegaron a mediados del 2007 con los 3 jóvenes aquejados de LAC. Los resultados publicados en 2008 confirmaron mejoras en la visión, que según el reciente artículo de 2009 se han incluso incrementado. Una de las pacientes dijo que, por ejemplo, ahora podía leer un reloj luminoso en el coche de sus padres cuando antes era completamente incapaz. Los científicos especulan que ciertas áreas del cerebro podrían estar adaptándose a las nuevas señales visuales contribuyendo así a la progresiva mejora de la visión.

Tales resultados son de gran esperanza para los afectados de una enfermedad sin tratamiento como la LAC, pero significan también un fuerte espaldarazo al campo de la terapia génica.

El concepto subyacente a la terapia génica es muy sencillo: remplazar genes defectuosos por copias correctas, silenciar los que funcionen mal, o introducir nuevos genes para combatir alguna enfermedad.

Aunque hace más de 40 años que los científicos trabajan en estas líneas de investigación con notables resultados, todavía no existe ningún tratamiento que haya superado la fase experimental. Además, en 1999 se produjo la muerte de una joven de 18 años durante su participación en un estudio de terapia génica, con lo que las alarmas sobre su seguridad dificultaron su progreso.

El resultado de los estudios sobre LAC, junto con otros que utilizan nanopartículas para la terapia génica sobre el cáncer, afianzan el interés por dicha técnica y muestran a la perfección el laborioso camino recorrido desde los laboratorios hasta la cama del hospital.