Apuntes científicos desde el MIT

Vicky y Miquel son dos neurocientíficos que realizan su investigación post-doctoral en el Picower Institute del Massachussets Institute of Technology (MIT) de Boston.

Hace ya un tiempo Miquel Bosch nos contó cómo intenta averiguar dónde guardamos los recuerdos y la manera en que se consolida la memoria.
Meses después, Victoria Puig nos explicó sus estudios con macacos destinados a entender cómo su corteza cerebral aprende a realizar tareas complejas.

Desde hoy mismo, son los nuevos fichajes de este blog y alimentarán periódicamente la sección “Apuntes neurocientíficos desde el MIT”, donde revisarán desde su perspectiva científica pero de manera amena los últimos avances en la comprensión de este cerebro que nos hace humanos. ¡Bienvenidos!
Inaugura los "Apuntes Neurocientíficos", Vicky.

MONOS TRANSGÉNICOS: ¿EL LÍMITE DE LA ÉTICA CIENTÍFICA? Por Vicky Puig

Empezamos la sección con un descubrimiento que está revolucionando a la comunidad científica: la creación por primera vez de una familia de monos transgénicos. Los animales transgénicos son animales a los que se les ha introducido material genético que no pertenece a su especie. Hasta ahora se ha conseguido generar linajes de animales transgénicos de muchas especies: ratones, ratas, perros, gatos, conejos, ovejas… y ahora monos, en los que el gen introducido o transgen se pasa de generación en generación.

El estudio se ha publicado recientemente en la revista Nature (Mayo de 2009). El laboratorio, de origen japonés, ha conseguido que una generación de monos tití pase el gen de una proteína verde fluorescente procedente de una medusa (la GFP de ‘green fluorescent protein’) a su descendencia. Esto significa que la diferencia entre estos monos transgénicos y los normales es que los primeros son ‘verdes’ cuando se iluminan bajo luz ultravioleta, algo que de momento no es de mucha utilidad.

La idea es que en el futuro se puedan crear familias de monos con genes de enfermedades como el Parkinson o la esclerosis múltiple para ayudar en el entendimiento y tratamiento de estos males. Este trabajo no está exento de polémica debido a sus implicaciones éticas, ya que si se continúa desarrollando esta técnica será posible crear seres humanos transgénicos muy pronto.

La utilización de animales genéticamente modificados es fundamental para la Biología y la Biomedicina en general, pero este descubrimiento puede ayudar especialmente a avanzar en la comprensión de cómo funciona el cerebro.

En la actualidad existen muchos animales genéticamente modificados que se utilizan como modelo de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas como el autismo, la esquizofrenia o el Alzheimer. La mayoría son familias de ratones a las que les han quitado un gen importante para el funcionamiento normal de las células, o en las que han introducido un gen con mutaciones específicas detectadas en familias humanas. Se utilizan preferentemente ratones, y no otras especies, porque los ratones son pequeños y fáciles de manejar, se reproducen muy rápido, y su anatomía y fisiología se conoce muy bien. La experimentación con estos animales pretende comprender mejor las causas que generan las enfermedades y permite probar posibles terapias.

En el siguiente par de videos (clicar en Behavior a la derecha) podréis ver un modelo de ratón con autismo , una patología grave provocada por deficiencias en el desarrollo del cerebro que se manifiesta por desinterés por el entorno social y que incluye una deficiencia severa en el habla. En los videos se muestran dos cubículos con dos ratones cada uno. Uno de los ratones está confinado en una cámara circular y el otro, que puede moverse libremente, puede decidir si interaccionar con él o no. En el cubículo de la izquierda hay dos ratones normales, y el que está libre, siguiendo el comportamiento natural de los ratones, va inmediatamente a socializarse con el otro. En el cubículo de la derecha, sin embargo, el ratón libre tiene inactivado el gen Pten, un gen candidato a estar involucrado en el autismo. Este ratón, aunque se mueve por el cubículo, prefiere no interaccionar con el ratón en la cámara circular, lo que indica poco interés en socializarse. Estos experimentos dan mucho que pensar porque demuestran claramente que nuestro comportamiento depende, al menos en parte, de los genes que hemos heredado: en este caso, la alteración de un solo gen es capaz de afectar el nivel de socialización del animal.

La limitación de estos modelos es que normalmente los animales genéticamente modificados sólo muestran algún aspecto concreto de las enfermedades, y eso es debido a que la mayoría de enfermedades mentales están causadas por la alteración de muchos genes a la vez, además de otras causas no genéticas. De hecho, crear un ratón verdaderamente ‘autista’ o ‘esquizofrénico’ es imposible, porque muchas de las deficiencias de los pacientes se dan en propiedades cognitivas inherentes al ser humano difíciles de reproducir en otros animales (en el modelo anterior de autismo, por ejemplo, no podemos estudiar deficiencias en el lenguaje). Está claro que los monos transgénicos podrían ser un modelo muchísimo mejor.

La comunidad científica está haciendo un gran esfuerzo para crear modelos de enfermedades mentales en monos. Ahora hace un año, se crearon monos transgénicos con el gen de la enfermedad de Huntington. Se optó por crear estos monos porque el Huntington es una de las poquísimas enfermedades del cerebro producidas por la alteración de un solo gen, el de la proteína huntingtina. El problema es que aunque estos monos tienen incorporado el gen humano mutado no pueden pasarlo a la descendencia, lo que hace que su utilización sea muy limitada. La creación de familias de monos transgénicos (en las que el gen alterado sí puede heredarse) con la enfermedad de Huntington podría acelerar el descubrimiento de una cura, porque muchos laboratorios podrían investigar a la vez con un modelo animal muy parecido al humano. La mutación en el gen de la huntingtina hace que mueran muchas neuronas en el cerebro, lo que tiene consecuencias devastadoras: movimientos descontrolados, cambios de humor súbitos, deficiencia cognitiva… En pocos años los pacientes no pueden caminar o hablar. Y de momento es una enfermedad incurable.

Humanos transgénicos?
Aunque los monos tití no son chimpancés o orangutanes, es fácil imaginar que en algunos años sea posible crear humanos transgénicos. Pero que sea posible no significa que se vaya a hacer, ni que se deba hacer, por supuesto. La polémica está servida… Y si el ejército decide crear SuperHumanos, con más masa muscular, mejor visión, mejor coordinación motora? Ahí dejo volar vuestra imaginación…

Si esto os parece de película, os animo a mirar el siguiente video donde investigadores del Case Western Reserve University en Ohio, USA, muestran a un ratón modificado genéticamente para que la eficiencia en el consumo energético esté muy mejorada, y lo convierte en un SuperRatón, ya que puede correr y correr sin parar durante horas…

Será imprescindible crear un nuevo marco legal alrededor de esta tecnología, exactamente igual a lo que ha pasado con las células madre. Y ya sabéis que el tema ha traído años de controversia. Por otro lado, disponer de familias transgénicas de monos muy evolucionados (como por ejemplo chimpancés) sería de mucha utilidad para comprender y encontrar tratamientos a enfermedades tan complejas como las mentales… pero cuál es el límite ético?

Como regalo para su 200 cumpleaños el próximo 12 de febrero, algunos científicos llevan tiempo preparando una sorpresa a Charles Darwin: su sueño de llegar a construir un árbol de la vida que relacione el origen de todas las especies, nunca podrá ser realizado .
Y no por limitaciones técnicas, sino porque en realidad no existe.

En una de sus libretas Darwin dibujó un esbozo que representaba a la perfección su planteamiento sobre la evolución de la vida en la Tierra: las especies iban reproduciéndose y transmitiendo sus características físicas de generación en generación hasta que… flop! Nacía un individuo con algún rasgo considerablemente diferente. Si esto le permitía adaptarse mejor al entorno y tener más posibilidades de sobrevivir, la selección natural favorecía ese rasgo y al cabo del tiempo se establecía una nueva especie.
Cuando Darwin observaba la enorme diversidad de animales y plantas, pero al mismo tiempo constataba que todos compartían estructuras comunes, imaginó que estaba viendo las ramas de un árbol desde arriba, y que si fuera retrocediendo atrás en el tiempo vería cómo esas ramas brotaban unas de las otras hasta unirse en un tallo común que representaba el origen de todas las formas de vida terrestres.
De hecho, comparando meticulosamente las características de las especies que encontraba se podía intuir el grado de parentesco existente entre ellas, y con el tiempo llegar a reconstruir este maravilloso árbol de la vida.

No era una idea del todo nueva, pero cobró vigor gracias a la gran hazaña de Darwin: proponer un mecanismo natural que explicara la generación de nuevas estructuras biológicas sin recurrir a la figura de un creador. Una de las mayores revoluciones ideológicas de la historia.
La figura simbólica del árbol de la vida empezó a popularizarse gracias a representaciones como la de Haeckel (izquierda), que con más detalle y añadiéndole una dimensión artística situó sin reparos a los humanos justo por encima de los primates, como si fuéramos la cima de la creación pero al mismo tiempo reconociendo que nuestro origen no tenía nada de especial.

Muchísimos naturalistas empezaron a comparar grupos de animales con el objetivo de reconstruir el árbol de la vida, pero pronto apareció un serio problema…: Es fácil concluir que un conejo está más emparentado con una liebre que con un caballo, y los tres más que a una sardina, pero…. ¿qué hacemos con los microorganismos? Bacterias, hongos, amebas… nos parecen insignificantes, pero al fin y al cabo constituyen la inmensa mayoría de especies vivas sobre la Tierra. La idea de construir un árbol de la vida fidedigno se esfumaba; se podían establecer grandes grupos, pero era imposible diferenciar morfológicamente a la enorme diversidad de microorganismos que existían.

La genética aparece en escena
Sin embargo la ilusión reapareció en los años 70. La llegada de nuevas técnicas de biología molecular permitían comparar secuencias de ADN. Era fantástico! Mucho mejor que ir cotejando huesos, apariencias externas, hábitats… Poder comparar directamente el material sobre el que actuaba la evolución iba a ser la herramienta definitiva. Eliminaría errores y convergencias en diferentes momentos de la evolución… y permitiría incluir a los microorganismos!
Sólo se trataba de escoger secuencias de ADN que tuvieran la misma función en todas las especies, y analizar las pequeñas mutaciones que se habían acumulado a lo largo de millones de años. Cuanto más diferentes fueran dos secuencias de un mismo gen muy conservado, mayor sería la distancia evolutiva entre ellas.
Uno de los marcadores genéticos más exitosos fueron genes relacionados con los ribosomas, unos orgánulos intracelulares responsables de sintetizar proteínas. Son genes que prácticamente no han cambiado en miles de millones de años, y comparando pequeñas diferencias azarosas podemos averiguar cuan emparentadas están las especies.
De esa época el árbol más representativo fue el de Carl Woese , quien descubrió que no todas las bacterias eran bacterias. Algunas de ellas formaban parte de un grupo de microorganismos procariotas al que llamó arqueas. A pesar de su similitud, bacterias y arqueas constituían dos reinos completamente diferentes, que se habían separado en los primeros estados de la vida sobre la tierra.

Tal éxito, la rapidez con que mejoraban las técnicas de análisis genético, y el poder creciente de los ordenadores, hicieron que el sueño de completar el árbol de la vida resurgiera con fuerza.
Debido a su complejidad iba a ser imposible mantener el valor estético de árboles como el de Haeckel, pero sí se podrían lograr diagramas que representaran la relación evolutiva entre los grandes grupos de seres vivos (derecha).
Sin embargo, ya entrados los años 90 apareció un nuevo y quizás definitivo problema: al observar los genes de los microorganismos se vio que en realidad eran un pupurri de lo más incomparable. Las bacterias tenían genes provenientes de todos lados. Esa idea de que la información genética sólo se transmitían en el momento de la reproducción era completamente errónea, las bacterias se van pasando genes unas a otras en lo que los científicos llaman una transferencia genética horizontal.
Al principio los biólogos pensaron que este efecto era minoritario y quizás podría ser despreciable, pero a medida que iban afinando, sus resultados demostraban todo lo contrario: hay cepas de bacterias E.coli que comparten sólo el 40% de sus genes, y cada vez resulta más obvio que es imposible establecer una jerarquía evolutiva entre los organismos procariotas. Incluso en los microorganismos eucariotas se ha visto que procesos como la simbiogenesis obligan a sustituir la imagen del árbol ramificado por la de una especie de arbusto en la que sus tallos se van entremezclando constantemente.

Muchos investigadores como Eugene Koolin de la National Library of Medecine del NIH están comparando secuencias genéticas para entender cómo ha evolucionado la vida en la Tierra, pero durante la charla que mantuvimos en su despacho me dijo taxativo: “las especies microbianas son una colección de genes con diferentes historias y trayectorias evolutivas. El árbol de los animales puede ser un concepto válido... claro que se pueden realizar árboles de primates, o de vertebrados, o genealógicos entre familias, pero si somos estrictos considerando el global de los seres vivos sobre la Tierra, debemos aceptar que la historia de la vida no puede ser representada como un árbol. En los últimos años esta idea ha perdido todo su sentido. Lo que ahora construimos no son árboles, ni siquiera arbustos, sino redes como éstas…” y me mostró un ejemplo de en qué se ha convertido parte del sueño de Darwin.

Por suerte, aunque la ciencia esté convirtiendo al árbol de la vida en diagramas, esquemas y representaciones bastante asépticas, continuará inspirando a quienes quieran explotar su poderosa carga conceptual.

Llevamos tiempo oyendo que algún día podríamos utilizar chips de ADN para saber en qué grado nuestros genes nos predisponen a sufrir problemas de corazón, diabetes, depresión, obesidad, cáncer… y otros aspectos más banales de nuestras características físicas, conducta o habilidades.
Pues bien, ya no es una promesa. El futuro ha llegado. No le demos más vueltas. Este invierno el sueño de la genómica se ha materializado. No hay condicionantes, ni trucos, ni es una tecnología al alcance de sólo unos pocos. Ya puedes visitar la web de la empresa 23andme , rellenar un formulario , pagar 1000 dólares con tu tarjeta de crédito, y te enviarán por correo un kit para tomar muestras genéticas. Rellenarás un recipiente con tu saliva, se lo devolverás, y a las pocas semanas recibirás un informe con tu predisposición genética a una lista de enfermedades, datos curiosos inscritos en tu genoma, sabrás si estás cercano genéticamente a algún personaje famoso, o el origen de tus ancestros.

Pero este blog no pretende hacer publicidad de ninguna empresa (hay otras) ni exagerar las posibilidades que de momento ofrece el análisis genético, sino entender los motivos por los que el año pasado esto era futuro, durante el 2007 se ha transformado en presente, y dentro de poco puede llegar a ser algo rutinario. Vayamos por partes.

Chips de ADN baratos
Eric Lander , director del Broad Institute del MIT, artífice junto con Craig Venter y Francis Collins de la secuenciación del genoma humano, y sin duda uno de los genetistas más prestigiosos del mundo, lo explicó fabulosamente durante su última clase del semestre en el MIT.
En 1997 se diseñó el primer chip de ADN. Era capaz de analizar si un gen específico tenía una mutación determinada o no.
En el año 2001 apareció un nuevo chip que identificaba 10 posibles mutaciones a la vez. En 2002 ya conseguían analizar 1000 posiciones, en 2004 50.000, en 2006 500.000 y en 2007 se ha llegado a 1 millón de polimorfismos genéticos individuales detectados en un único chip.

Los investigadores son los que primero se beneficiaron de esta fabulosa herramienta. Para los genetistas fue mucho más fácil agrupar personas con características diferentes, rastrear sus genomas de forma mucho más exhaustiva, y comprobar si existe alguna mutación claramente asociada a un grupo determinado.
Con los chips de ADN la capacidad de interpretar la información genética se ha multiplicado en los últimos años, y los resultados no se han hecho esperar.

Darle sentido a nuestro genoma
Lander fue contundente: vayamos al grano. Olvidémonos de detalles superficiales, (altura, apetencia por lo amargo, color del pelo…), o de enfermedades genéticas minoritarias que ya sepamos identificar con otros métodos específicos.
Hablemos directamente de cuántos polimorfismos genéticos individuales se han descubierto relacionados con enfermedades comunes como la diabetes, el infarto de miocardio, glaucoma, cáncer…: en 2000 se identificó uno (asociado a la diabetes), en 2001 dos (enfermedad de Chron), otro en 2002, uno en 2003, uno en 2004, cuatro en 2005, ocho en 2006… pero entre enero y septiembre de 2007 se confirmaron nada más y nada menos que 57 nuevos polimorfismos genéticos asociados a enfermedades comunes como cánceres de pecho, colon y próstata, diabetes I y II, obesidad, infarto de miocardio, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma,... y el ritmo se está acelerando. (ver diapositiva ampliada)
Eric Lander bautizó el 2007 como el “Annus Mirabilis” de la genética humana, ya que una vez localizadas estas mutaciones asociadas a ciertas patologías, por fin empieza a tener sentido diseñar chips que detecten si tú las posees o no.

Matices
Aunque efectivamente la progresión ha sido espectacular debemos ser cautos. Todavía falta encajar muchas piezas para tener una visión sensata de nuestra salud a través del ADN. Los chips de la empresa 23andMe analizan unos 500.000 polimorfismos genéticos, pero de momento sólo unos pocos ofrecen información relevante. Además, los chips cuentan con limitaciones: sólo miden mutaciones individuales o SNP’s (Single Nucleotide Polymorphisms -pronunciado “snips”-), y hay muchas más formas en que un gen puede estar alterado y conducir a un mal funcionamiento. En estos casos, los chips baratos de 23andMe no sirven y se debe recurrir a otro tipo de pruebas genéticas.
Otro factor fundamental es entender que la mayoría de nuestras características físicas o enfermedades habituales no dependen de un único gen sino de muchos a la vez. Conocemos algunas variaciones genéticas asociadas al infarto de miocardio, pero seguro que existen muchas más no descubiertas todavía. La información actual puede no representar tu riesgo real. La lectura del genoma será un proceso continuo que probablemente no terminará nunca, y esto nos conduce al siguiente paso, que de momento sí es futuro (o presente, depende de lo que estés dispuesto a pagar).

Tu genoma entero secuenciado
Lo que estamos haciendo ahora (medir sólo fragmentos donde tenemos localizados polimorfismos) es un paso intermedio. Dentro de un tiempo tendrás tu genoma entero descifrado, y comprobarás tu información genética a medida que los científicos vayan descubriendo más y más asociaciones a enfermedades.
Dejadme que fantasee con un futuro que podría ser plausible en pocos años. Abres tu mail y recibes un mensaje de la empresa que ha secuenciado tu genoma por un precio asequible, guarda tus datos confidencialmente, y te avisa de los nuevos hallazgos genéticos: “Le informamos que ayer la revista Nature publicó un estudio según el cual las personas con la mutación XZ354762 tienen un 50% más posibilidades de sufrir cáncer de colon que las personas sin esta mutación”. Y a continuación, sigue algo parecido a una de estas dos opciones: a) “Usted no tiene esta mutación. Según los otros datos genéticos que tenemos en nuestra base de datos, su posibilidad de sufrir cáncer de colon es un 32% inferior a la media de la población. Le advertimos que esto no implica inexistencia de riesgo, y debe seguir cuidando su salud, y ….”. b)” Usted tiene esta mutación. Le recomendamos que empiece las exploraciones específicas a una edad más temprana de lo habitual. Puede encontrar más información personalizada para usted en…”
Será el paradigma de la medicina personalizada. Conocerás en más detalle tus riesgos, qué fármacos son los mejores para ti, y a qué aspectos de tu salud debes prestarles más atención. Sin duda hablamos de futuro, pero puede que no sea tan lejano. Secuenciar el primer genoma humano costó 3 mil millones de dólares, el de James Watson costó “sólo” 1 millón de dólares, Craig Venter va a secuenciar de nuevo el suyo por 300.000 dólares, y hay un premio de 10 millones de dólares (X prize ) al primer equipo que sea capaz de secuenciar 100 genomas humanos en 10 días por menos de 10.000 dólares cada uno.

Quizás no hay para tanto
Hay unas pocas enfermedades como la fibrosis quística, o la enfermedad de Huntington, que tienen un claro determinante genético: Si posees el fatal error en tu ADN, vas a sufrirlas.
Pero si las dejamos por un momento de lado, para la inmensa mayoría de personas y problemas comunes siempre hablaremos de posibilidades. Existen tantísimos genes implicados, que a muy pocos la lotería genética les castigará con resultados nefastos, o serán una minoría los afortunados que logren evitar todas las mutaciones perjudiciales de una patología determinada.
Lo habitual será tener, por ejemplo, un 50 % más de riesgo genético cardiovascular. Pero significa esto mucho? Por sí sólo, muy poco. ¿Qué tanto por ciento supone el sobrepeso, fumar, o tener la presión alta?
Volviendo a fantasear podemos imaginar un futuro en el que el doctor te diga: ”su colesterol es de 278, la presión sanguínea ligeramente alta, sobrepeso, no fumador, nivel de azúcar correcto, predisposición genética 62% por encima de la media”. Salvo en casos extremos, el dato genético podría ser una línea más.
Pero… ¿cómo reaccionaremos?
Dentro de muy poco los chips de ADN ya empezarán a darnos nuestras primeras informaciones genéticas. Cuando nos digan que tenemos un 47% más de posibilidades de sufrir cáncer de colon que nuestro vecino… ¿Nos pondremos las manos a la cabeza? ¿Sabrá la gente interpretar correctamente la información? ¿La sabrán interpretar todos los médicos? ¿Por qué no hay todavía más esfuerzos dedicados a la comprensión pública de la ciencia?