Apuntes científicos desde el MIT

Así lo bruto, en tu cerebro tienes dos tipos de neuronas.

Las piramidales son las de toda la vida, las que habrás visto en fotografías y dibujos, y que se activan unas a otras para enviar la información de un lado a otro del cerebro.

Pero luego están las interneuronas, mucho más pequeñitas, y que hacen exactamente lo contrario: su tarea es inhibir a otras neuronas, “apagarlas” cuando es necesario.

Si todavía no habíais oído hablar de ellas es porque los investigadores andaban un poco perdidos; no sabían muy bien cómo estudiarlas, ni cuáles eran sus funciones.

Nuestra neurocientífica del MIT Vicky Puig nos cuenta que esto ha cambiado radicalmente en muy poco tiempo, las interneuronas se han puesto de moda entre los neurocientíficos, y muy pronto empezaremos a verlas en la prensa.

Vicky se adelanta, y nos explica qué ha aprendido sobre ellas en Japón.

Desvelando el misterio de las Interneuronas, por Vicky Puig (Picower Institute, MIT)

Estoy de vuelta en Boston después de pasar dos semanas en Japón, donde he estado estudiando a un pequeño y escurridizo tipo de neuronas denominadas interneuronas. Hasta ahora su estudio había sido muy complicado dado su escaso número en el cerebro (apenas son un 20% del total de neuronas en la corteza cerebral). Pero gracias a los avances en biología molecular de los últimos años, estamos aprendiendo más y más sobre su papel clave en el funcionamiento cerebral.

He pasado estas dos semanas en la pequeña ciudad de Okazaki, que está a unos 55 Km de Nagoya, la tercera ciudad nipona más importante después de Tokyo y Osaka. Okazaki es muy conocida en Japón por ser el lugar donde nació Iyeyasu Tokugawa, un samurái archi-famoso que consiguió a costa de guerras y violencia unificar los distintos distritos japoneses para crear el Japón que conocemos hoy en día. Okazaki también es famosa por sus espectaculares y largos fuegos artificiales, que pueden durar hasta 4 horas seguidas. Cientos de turistas japoneses visitan cada año el castillo de Okazaki o atienden a uno de sus festivales.

Quizá algunos de estos turistas reparen en la cantidad de extranjeros occidentales que recorren las calles de Okazaki, veloces en sus bicicletas. Esto les sorprenderá enormemente, ya que en esta región de Japón la presencia de occidentales es muy escasa.

La razón es que Okazaki alberga cinco grandes institutos nacionales de investigación: los Institutos Nacionales de Ciencias Naturales (NINS), que incluyen el Instituto Nacional de Ciencias Fisiológicas, el Instituto Nacional de Biología Básica, el Instituto de Ciencia Molecular, el Observatorio Astronómico Nacional de Japón, y el Instituto Nacional de Ciencias de la Fusión.

Yo pasé todo el año 2005 realizando una estancia postdoctoral en el Instituto Nacional de Ciencias Fisiológicas, y ahora he ido un par de semanas a terminar unos experimentos. El laboratorio en el que he estado trabajando está liderado por el profesor Yasuo Kawaguchi, conocido por sus estudios detallados sobre la morfología y la fisiología de los distintos tipos de interneuronas en la corteza cerebral.

En el cerebro, sin embargo, la mayoría de neuronas son piramidales y no interneuronas. Las neuronas piramidales conforman el 80% de neuronas. Son excitatorias, es decir, cuando descargan un potencial de acción activan a otras neuronas, y son las neuronas que conectan distintas áreas del cerebro. A diferencia de las neuronas piramidales, las ‘inter-neuronas’ no proyectan a otras zonas del cerebro, su área de acción es muy local, ‘entre neuronas’, y además cuando se activan inhiben a otras neuronas.

Existen muchos tipos distintos de interneuronas. Varios laboratorios han realizado un gran esfuerzo en la última década para clasificarlas dependiendo de su morfología, su patrón de descarga o los péptidos que expresan. El resultado es una clasificación confusa y complicada. Y como cada uno de estos subtipos de interneuronas es un porcentaje muy pequeño del total de neuronas, es complicado estudiarlas por separado. En España tenemos a un gran experto en la materia, el Dr. Javier de Felipe del Instituto Cajal de Madrid.

Aunque las interneuronas son escasas y en tamaño mucho más pequeñas que las neuronas excitatorias, tienen un papel fundamental en el control de la actividad cerebral. Este control lo realizan a través de las numerosísimas conexiones que tienen con las neuronas piramidales de su alrededor. Las interneuronas son como los pastores del rebaño, siendo el rebaño miles de neuronas piramidales que tienen que coordinarse.

En los últimos años se han generado varias líneas de ratones transgénicos que expresan una proteína fluorescente en algún tipo concreto de interneurona. Con estos animales es mucho más fácil identificar a los diferentes subtipos de interneuronas, lo que está provocando un avance brutal en el estudio del papel de las interneuronas en las distintas funciones cerebrales.

Por ejemplo, se sospechaba que las neuronas inhibitorias son clave para la generación de oscilaciones cerebrales. Se ha sugerido que las interneuronas están fuertemente conectadas entre ellas formando redes super-sincronizadas que al inhibir simultáneamente miles de neuronas piramidales crean ondas eléctricas que viajan por el cerebro. Aunque estas teorías empezaron a emerger hace 10 años, hemos tenido que esperar hasta el 2009 para ver publicados los primeros datos que apuntan a que son ciertas. En un artículo publicado en Nature hace unos meses se mostró por primera vez que manipulando la actividad de un tipo de interneuronas denominadas ‘de descarga rápida’ (o fast-spiking, FS) se alteran las oscilaciones en la frecuencia gamma (30-80 Hz). Esta manipulación se pudo hacer gracias a ratones transgénicos que expresan la ChannelRodopsin (un canal iónico que se activa con luz -ya se comentó anteriormente en este blog) específicamente en interneuronas fast-spiking.

Además, también se ha descrito que la morfología de las neuronas de descarga rápida es aberrante en el cerebro de pacientes esquizofrénicos, que a su vez presentan una reducción de ondas gamma en zonas específicas del cerebro. Esto sugiere que las interneuronas son tan importantes para la función cerebral que la alteración de su morfología o patrón de descarga puede conllevar patologías psiquiátricas severas.

Otro ejemplo ilustrativo se ha presentado esta semana en el último número de Nature. El grupo de Takao Hensch en Harvard ha revelado el papel esencial de las neuronas fast-spiking en la plasticidad sináptica, el mecanismo por el cual el cerebro cambia su actividad y su cableado durante el proceso de memorización.

Durante mi estancia en Okazaki he hablado con mis compañeros sobre adónde va en estos momentos el estudio de las interneuronas. Según el Dr. Yoshiyuki Kubota, la clave para entender el microcircuito cerebral -las complejas interconexiones entre neuronas piramidales e interneuronas- será la descripción detallada de la morfología de las neuronas a nivel de espinas dendríticas (las protuberancias que salen de las dendritas de las neuronas donde se recibe la información que proviene de otras neuronas; podéis ver un vídeo en un post anterior de Miquel).

El Dr. Kubota realiza reconstrucciones 3D de alta resolución de neuronas a partir de rodajas ultrafinas de cerebro, combinando un potente microscopio electrónico con software. Aquí podéis ver una neurona fast-spiking y una neurona piramidal reconstruídas en 3D, y varias dendritas neuronales con sus espinas (si clickáis en `Cells` a la izquierda podréis ver más neuronas reconstruídas).

Durante mi estancia en Okazaki además de empaparme de ciencia también me he dado un baño en la cultura japonesa… de nuevo. A algunas cosas ya estoy acostumbrada: a tener que dejar los zapatos en la entrada del edificio y llevar zapatillas todo el día en el laboratorio, a comer arroz cada día, a la formalidad con la que se trata la gente, o al silencio que se respira por todas partes (reconozco que todo esto me resulta agradable). Pero luego está el problema del inglés. El nivel de inglés es muy bajo y la comunicación a veces puede ser complicada. A lo que no me acostumbraré nunca es a las interminables discusiones sin sentido. Los japoneses con los que he trabajado son capaces de pasarse un cuarto de hora discutiendo una tontería, discuten hasta el más mínimo detalle de todo, a veces de forma desesperante.

La consecuencia de tanta meticulosidad: ciencia de gran calidad… pero mucho menos productiva de lo que debería.

Vicky Puig

Os presento otro de los temas más candentes en neurociencia, que más interés suscitó en el congreso de la Society for Neuroscience, y que apunta a posible revolución en el estudio y manipulación del cerebro: La activación y desactivación de neuronas específicas mediante luz óptica.

Observad este video de una ratita con un agujero en el cráneo y una bombilla azul iluminando su corteza cerebral:



Tan pronto se enciende la luz azul, la rata empieza a moverse en círculos de manera alocada. En este otro video podéis ver una rata control a la que la luz no le afecta en absoluto.
Esta diferencia se debe a que a la primera, además de colocarle una bombilla en la cabeza, los científicos también han insertado algo más en las neuronas de su cortex motor derecho.

Dejadme que os lo explique desde el principio y un poco a lo bruto (disculpad los neurocientíficos), porque es acoj… sorprendente:

En los años 80 unos investigadores descubrieron que en la membrana celular de ciertas algas verdes había unos canales iónicos que cuando recibían luz azul, se activaban y permitían la entrada de iones cargados positivamente a la célula.

Hace muy poco, otros científicos pensaron que si las neuronas tuvieran estos canales ChR2 de las algas verdes, como las señales eléctricas que recorren las neuronas se forman precisamente por la entrada y salida de iones positivos, quizás podrían activarlas a voluntad utilizando sólo luz azul.
Dicho y hecho. En 2005 Ed Boyden logró transplantar el canal ChR2 a cultivos celulares de neuronas, y estimularlas a distancia con luz a la frecuencia específica del color azul.
Dos años después, Kart Deisseroth de la Universidad de Stanford creó el ratón transgénico que habéis visto en el video anterior. Deisseroth le introdujo el gen que codificaba la ChR2, y ahora es el único mamífero que tiene tales canales de rhodopsina en las membranas de sus neuronas. Cuando sus neuronas motoras del córtex derecho reciben luz azul, los canales se abren, dejan entrar iones positivos, se activan de repente, y el ratón empieza a girar hacia la izquierda.
Si se apaga la luz, sus neuronas vuelven al reposo y el animal se detiene.

Esperad que todavía hay más.
A principios de los 90 otros científicos habían descubierto un microorganismo (la arquea Natronomonas pharaonis) con un canal iónico que hacía lo contrario: al recibir luz amarilla permitía la entrada de iones negativos de cloro y detenía el potencial eléctrico. Ed Boyden pensó que este canal NpHR podía ser utilizado para desactivar neuronas, y en marzo del 2007 en su laboratorio del MIT volvió a crear neuronas que esta vez se silenciaban cuando recibían luz amarilla.
Poco después Kart Deisseroth y Feng Zhang anunciaron que habían inyectado genes en el cerebro de un gusano C. elegans para que expresara el canal NpHR en sus neuronas motoras. Cuando iluminaban al gusano con luz amarilla, los canales dejaban entrar iones negativos en las neuronas, disminuía el voltaje, las neuronas se desactivaban y el gusano detenía su movimiento.
Nuevo éxito, y anuncio de revolución en la neurociencia.

(el punto amarillo de la imagen es sólo una referencia del momento en que los investigadores emitían la luz. Podéis ver más videos del Caenorhabditis elegans en el material suplementario del artículo publicado en Nature)

Si os estáis preguntando para qué sirve todo esto, hay dos respuestas.
Una es para investigar. La posibilidad de activar y desactivar grupos específicos de neuronas a voluntad es una nueva y poderosísima herramienta de investigación para entender el funcionamiento de los circuitos cerebrales implicados en una tarea, y cómo su actividad se relaciona con conductas o capacidades determinadas. En otro artículo de nature se dice “es lo mejor que le ha pasado a la neurociencia en mucho tiempo”.
La segunda respuesta, y es en lo que el grupo de neuroingeniería de Ed Boyden está trabajando , recae en las aplicaciones clínicas de esta metodología: silenciar neuronas que están hiperactivadas como ocurre en el Parkinson y la epilepsia. Actualmente se utilizan electrodos cuya acción es poco específica. Sería ideal sustituirlos por implantes ópticos que hicieran lo mismo con luz amarilla de manera más localizada.

Debo confesar que en el congreso de neurociencia me explicaron que la verdadera exaltación colectiva se produjo el año pasado, ya que los resultados más espectaculares se produjeron durante el 2007. Pero también me dijeron que con esa perspectiva que ofrece el paso del tiempo, las expectativas no habían disminuido, sino todo lo contrario. De repente muchísimos grupos se han puesto a trabajar con esta novedosa tecnología. Sin duda la posibilidad de activar y desactivar células nerviosas concretas va a permitir grandes avances más allá incluso de la neurociencia, y todo apunta que algún Nobel caerá en el futuro sobre la gente que ha empezado esta campo de investigación.

Yo, a partir de ahora, cuando alguien me diga que está haciendo investigación básica sobre los canales iónicos de un microorganismo de nombre irrepetible, o estudiando cómo reaccionan ciertas algas verdes a la luz azul, nunca más me atreveré a poner en duda para qué sirve.

Créditos: los videos de ratitas han sido “tomados prestados” de la web del grupo de Kart Deisseroth en Stanford.

En 1817 el escritor francés Stendhal viajó a Florencia, y absolutamente abrumado por el esplendor artístico de la ciudad, empezó a sentir mareos, desconcierto e incluso desvanecimientos. Años más tarde se describió médicamente el Síndrome de Stendhal como una alteración psicosomática producida tras el contacto directo con una inasimilable cantidad de belleza artística.

Desconozco si se ha descrito algún síndrome parecido relacionado con otras áreas de conocimiento además de la expresión artística. Pero disculpad mi osadía, y permitidme que de forma totalmente desenfadada y sin pretensión alguna, defina el “Stoop syndrome” como un estado de cierto empacho mental, alienación y bloqueo fisiológico que se produce tras intentar asimilar una enorme cantidad de nuevo conocimiento científico.

No debemos confundirlo con el cansancio mental tras un día agotador. El “Stoop syndrome" (o “Síndrome de Stoop”) es más bien un momento de desconexión con la realidad en el que se mezclan de forma caótica frases, conceptos, imágenes, ideas y datos recién aprendidos, que consiguen desbordar tu mente de forma similar a lo que le sucedió a Stendhal.

Puedes imaginarte a ti mismo dentro de un quark danzando con una supercuerda, reconstruyendo el viaje de una molécula de oxígeno por el interior de tu cuerpo, conversando con un parásito hermafrodita sobre su ciclo de vida, analizando si tu propio comportamiento tiene sentido según las leyes de la selección natural, y preguntándote si alguna neurona de tu cerebro sabe que tú existes. Y luego sucumbir.

Beca en el MIT
En contexto: soy una especie de science nerd, una persona por lo demás normal, pero que lleva varios años leyendo, escribiendo, conversando y disfrutando del apasionante mundo de la ciencia. Además, en estos momentos tengo la fortuna de encontrarme en el prestigioso Massachussets Institute of Technology disfrutando durante 9 meses de un programa para periodistas científicos llamado 'Knight Science Journalism Fellowship at MIT ', cuyo objetivo es introducir en nuestras mentes tanto conocimiento científico como quepa. Y claro, para alguien que se embriaga con los nuevos conceptos, reflexiones e ideas que emergen del estudio científico del mundo que nos rodea, el riesgo de padecer el “Stoop Syndrome” es elevado.

La primera ocasión en que noté los síntomas del "Stoop syndrome"fue tras dos días intensos en los que: recibí un seminario en Harvard sobre la naturaleza de la materia y energía oscura del Universo, otro en el MIT sobre las bases neurológicas de la memoria y el aprendizaje, asistí a la presentación seguida de debate con ingenieros del MIT y la NASA del documental “In the shadow of the Moon”, tuve una profunda conversación sobre antropología a partir de la lectura del libro “Guns Germs and Steel” de Jared Diamond, asistí a una sesión fabulosa en la que Eric Lander repasó magistralmente la evolución de la genética en los últimos 50 años, una clase sobre la formación de la Tierra en la que tuve en mis manos uno de los meteoritos más antiguos caídos en el planeta, y otra sobre la composición atmosférica y el cambio climático.

Tras el último evento, una conferencia de Daniel Goleman sobre inteligencia social y neuronas espejo, decidí “desconectar” tomando una cerveza con algunos de los asistentes a la charla. Pero tras 10 minutos escuchando atentamente las explicaciones sobre biología celular y creación de vasos sanguíneos alrededor de tumores que una post-doc italiana del laboratorio de Judah Folkman me ofrecía, se ve que mi mirada empezó a perderse, y cuando la investigadora me preguntó en qué estaba pensando, contesté “en meteoritos, neuronas, glaciaciones, ADN, y en porqué el Universo se expande de forma acelerada”.

No fue grave, y terminé la noche felizmente abrumado, pero tengo miedo de que los ataques se repitan de forma cada vez más frecuente. Días después empecé a sufrir otra crisis tras intentar hacer balance de las charlas y visitas a laboratorios que nos ofrecieron durante la intensa visita de 3 días a la Institución Oceanográfica y Laboratorio de Biología Marina de Woods Hole . En futuras entradas os hablaré de arqueas y otros microorganismos en fondos oceánicos, de las inesperadas aplicaciones de ciertas especies marinas como el prehistórico cangrejo herradura, del estudio de los sedimentos oceánicos y polares para el estudio del clima, y del camuflaje de los pulpos.

Espero que os interese, podamos intercambiar ideas, y de paso me sirva como terapia frente al “Stoop syndrome".