Apuntes científicos desde el MIT

Revisando la sección de ciencia del New York Times encontré la noticia de la muerte de Paul Zamecnik , codescubridor del ARN de transferencia.

Me pregunto porqué no llegué a hablaros de mi visita el pasado febrero a su laboratorio del Massachusetts General Hospital , donde “el científico vivo que más merecía el Nobel de los que no lo tenían” (como su nieta me dijo que le citaban), continuaba investigando a sus 96 años.

Conocí a la nieta de Zamecnik a finales de enero en el bar Marvin’s y de casualidad. Como de costumbre. Tras las primeras presentaciones y contarle los motivos de mi inmediato viaje a Boston me dijo: “deberías entrevistar a mi abuelo”. “¿Quién es tu abuelo?”. “Un científico muy importante, que descubrió algo del ADN, y dicen que es la persona que no tiene el Nobel y más lo merece”. Sonaba bien, pero Natasha terminó de convencerme cuando tras preguntarle la edad de su abuelo me respondió: “96 años, y todavía acude casi a diario a su laboratorio! La investigación y la biología son su vida”. A las dos semanas estaba sentado frente a Paul Zamecnik en su despacho del MGH.

Su nieta no exageraba. Acabo de escuchar la grabación de nuestra charla y he rememorado el momento en que alguien abrió la puerta y le entregó una caja de unos 20x30 cm. Paul Zamecnik leyó la etiqueta, y exclamó “ya han llegado!”. Se giró hacia mi sonriente e ilusionado y me dijo: “estas células son muy especiales, son células humanas de un paciente con fibrosis quística y cáncer de páncreas. ¿Sabes? De los 3 mil millones de pares de bases que tiene el genoma humano, a estas células les falta un fragmento de TTT en un gen específico. Esta mutación es la que causa el 75% de los casos de fibrosis quística. Nosotros estamos viendo si podemos repararla utilizando un ARN mensajero que inserte UUU en la cadena complementaria, y luego las sustituya por CCC con unas enzimas especiales. ¡Es un trabajo precioso!”

Me dejó impresionado. Con el tono más respetuoso que pude expresar, le pregunté qué le motivaba a seguir investigando con tal pasión a su avanzada edad. Me miró como si hubiera preguntado algo muy extraño, como si la respuesta fuera del todo obvia, y contestó entrecortado: “bueno… es muy estimulante… nosotros creemos que puede haber una relación entre la fibrosis quística y el cáncer de páncreas, y que quizás haya un virus implicado... nadie más está haciendo esto... Es como un misterio, y solucionarlo podría ayudar a mucha gente… Además, este campo de la biología molecular avanza a un ritmo tan frenético que siempre te mantiene expectante. Todavía recuerdo, hace ya muchos años, cuando conseguimos insertar un pedacito de gen humano en una bacteria, y más tarde en el núcleo de una célula animal. En esos momentos se acercaba la fecha de mi teórica jubilación, pero… ¿¿cómo vas a parar entonces?? Las posibilidades que se abrían eran excitantes!”

Recordé de golpe estar frente a uno de los biólogos moleculares más reconocidos del siglo XX, que había ya cumplido los 40 cuando Watson y Crick descubrieron la estructura del ADN. Cuando le pregunté cómo vivió él esta revolución se levantó, cogió un libro, y me hizo leer un párrafo.

El libro era el clásico “The Eighth Day of Creation”, que narra la historia de cómo en los años 60 - 70 se desarrolló el campo de la biología molecular y la revolucionaria posibilidad de manipular el ADN de los seres vivos. La cita que Paul Zamecnik me señaló orgullosos era un fragmento en que él mismo relataba su encuentro con James Watson en verano de 1954: “(…) Miré la joven cara del Dr. Watson por encima de su jersey blanco irlandés, después a su modelo de ADN de doble cadena, y le pregunté cómo las instrucciones del ADN se transformaban en una secuencia de proteínas. ¿Se copiaban directamente como si fuera una plantilla? ¿o servía para generar un ARN? Lo segundo parecía probable, pero no teníamos ninguna respuesta. ¿Cómo se desenrollaba esta complicada doble hélice? Watson sonrió mostrando inseguridad. Existía un abismo entre el ADN y la síntesis de proteínas”.

Era el gran misterio de esa época, y la obsesión científica de Paul Zamecnik. Pocos años después, él y sus colegas contribuirían a cerrar tal abismo con un descubrimiento clave en la historia de la biología: la caracterización de una molécula llamada ARN de transferencia (ARNt) cuya misión es transportar los aminoácidos a los ribosomas, los orgánulos celulares donde se fabrican las proteínas.

Éste fue el primer gran éxito científico de Zamecnik. El segundo se produjo a finales de los 70, y como muchos conceptos novedosos fue inicialmente acogido con escepticismo. Paul Zamecnik propuso usar fragmentos de ARN para inactivar genes específicos, en lo que llamó terapia antisentido. Conociendo la secuencia del gen defectuoso, podemos sintetizar una secuencia genética que “se enganche” al ARN mensajero de ese gen y lo bloquee.

En la actualidad ya existen algunos fármacos utilizando el concepto de terapia antisentido desarrollado por Zamecnik, y varios más están siendo testados en estudios clínicos.

Pocas cosas avanzan tan rápido a lo largo de una vida como el conocimiento científico. ¿cómo vamos a parar? Es excitante.

En 1964 los físicos Arno Penzias y Robert Wilson estaban poniendo a punto una antena de gran sensibilidad para los laboratorios Bell, la empresa donde trabajaban. Dicha antena debía detectar señales muy tenues, por lo que necesitaban eliminar al máximo cualquier interferencia por pequeña que fuera. Sin embargo, había un misterioso ruido de fondo que se resistía a desaparecer, y del cual no lograban identificar su procedencia. Era siempre el mismo y estaba presente de día, de noche y en lugares diferentes; parecía como si su origen no fuera terrestre.
Por pura coincidencia y sin tener ni idea de ello, Penzias y Wilson habían descubierto la radiación de fondo de microondas, la prueba que confirmaba que el Universo había empezado con un Big Bang.
Varios astrofísicos habían predicho teóricamente la existencia de esta radiación de fondo y llevaban tiempo buscándola. De hecho no fueron Penzias y Wilson quienes la interpretaron y relacionaron formalmente con el Big Bang; ellos no hicieron ninguna contribución científica significativa, pero como descubridores –aunque fortuitos- se llevaron el premio Nobel.

Ni mucho menos es un caso similar al Nobel de Medicina concedido esta semana a los descubridores del HIV, que sí eran científicos en activo buscando la causa del SIDA, pero podríamos encontrar algún paralelismo que nos ayudará a contextualizar la polémica que se ha suscitado por la no inclusión en el premio de otro científico que quizás también lo merecía.

La vieja polémica
El SIDA es una enfermedad que destruye las defensas de tu organismo y lo deja frágilmente expuesto a multitud de agentes infecciosos. Cuando a principios de los años 80 empezó a extenderse sin control, en las autopsias los científicos encontraban gran diversidad de virus, bacterias, hongos… y se publicaron diferentes candidatos como origen de la enfermedad. Uno de ellos fue un retrovirus descubierto por el francés Luc Montagnier y Françoise Barre-Sinoussi en 1983 en el Instituto Pasteur de Paris. Montagnier llamó al nuevo virus LAV, y sugirió que podía ser el agente causante del SIDA, pero sin llegar a probarlo. Eso lo hizo al año siguiente en el NIH el científico estadounidense Robert Gallo, cuando publicó la secuencia de otro nuevo virus llamado HTLV-III, junto con la evidencia de que era el causante del SIDA, y un test recién patentado para poder detectarlo.
Pero… sorpresa! A los pocos meses se descubrió que el virus de Gallo era el mismo que el descrito un año antes por Montagnier. Aquí empezaron los problemas, porque además de prestigio y un posible futuro premio Nobel, había mucho dinero en juego. Tras largas disputas y acusaciones, en 1987 los propios Ronald Reagan, y Jacques Chirac acordaron que ambos científicos eran codescubridores del ya denominado HIV, y sus respectivos paises podían repartirse los derechos de la patente del test.
Pero las cosas se torcieron de nuevo. A medida que avanzaban los descubrimientos sobre el HIV se vio que tenía una tasa de mutación altísima. El virus cambiaba constantemente, incluso en el mismo individuo infectado podías observar mutaciones con el paso del tiempo. Entonces… ¿Cómo podía ser que la secuencia del virus de Gallo y Montagnier fuera idéntica? Sospechoso... sobre todo porque en 1983 Montagnier había enviado muestras a EEUU para su confirmación. Gallo aseguraba que él había aislado el virus de sus propias muestras, pero finalmente reconoció que los virus tenían la misma procedencia, y que sus muestras se debían haberse contaminado con las enviadas por Montagnier.
Pese a todo, de nuevo se firmaron las paces y repartieron méritos. Montagnier era el primer descubridor del HIV, y Gallo había demostrado que era el causante del SIDA, diseñado en el NIH un test para detectarlo, y realizado importantísimas contribuciones científicas al diseño de fármacos y manera de abordar una posible vacuna.
En el año 2000 ambos (y no la francesa Sinoussi) recibieron el premio Príncipe de Asturias como codescubridores del Virus de Inmunodeficiencia Humana.

La nueva polémica
Esta semana la academia sueca ha concedido el premio Nobel de Medicina sólo a los franceses Luc Montagnier y Françoise Barre Sinoussi, junto al alemán Harald Zur Hausen por descubrir que el Papilomavirus era el causante del cáncer de útero, una investigación no relacionada en absoluto con la del HIV.
Como podéis imaginar, no todo el mundo está conforme. Gallo ha declarado estar decepcionado. Montagnier confesó que le sorprendió que Gallo no recibiera el premio, porque él también lo merecía.
Da la casualidad que desde hace unas semanas estoy intercambiando una fracción de mi tiempo y energía por la millonésima parte del presupuesto del NIH, y os puedo asegurar que la exclusión de Gallo en el premio Nobel ha sido el tema de la semana.
La mayoría de gente está convencida que merecía el reconocimiento, y se opina que la inclusión de Zur Hausen por su hallazgo sobre el HPV es una estratagema para no conceder el premio a Gallo. El Nobel de una disciplina no puede ser concedido a más de tres personas a la vez. Pero no hay relación alguna entre las investigaciones del HIV y el HPV, “Podrían haber guardado el HPV para el año que viene, e incluir a Gallo en éste. Hubiera sido lo más coherente”, fue uno de los comentarios más repetidos que oí. Otros rumores (no en el NIH) insinúan que últimamente los Nobel barren hacia Europa cuando tienen la oportunidad.

Los hitos científicos de Gallo en la lucha contra el SIDA son muy superiores a los de Montagnier, pero cotilleos a parte, la academia establece de manera muy clara que la voluntad de Alfred Nobel no era reconocer la carrera científica de nadie, ni laurear el conjunto del trabajo hecho en un campo, sino premiar al primer descubrimiento, no lo que viene después. Según este criterio, tanto los galardones a Penzias-Wilson por su señal desconocida, y a Montagnier-Sinoussi por un nuevo retrovirus, son coherentes a pesar que fueron otros los que establecieron que esa radiación de fondo era la prueba del Big Bang y ese virus era el causante del SIDA.

El taxista que sí merecía el Nobel
Más rocambolesca todavía es la historia del premio Nobel de Química 2008 concedido a tres científicos por sus trabajos con la proteína verde fluorescente, una sustancia extraída de las medusas que ha permitido grandes avances en biología celular.
Resulta que el trabajo de estos investigadores no habría sido posible si antes alguien no hubiera descubierto y aislado el gen de medusa que codifica esta proteína. Los propios galardonados reconocen que ese hallazgo trascendental lo realizó el científico Douglas Prasher mientras investigaba en la Institución Oceanográfica de Woods Hole. Pasher cedió este descubrimiento y al poco abandonó la ciencia por falta de financiación. Desde hace un par de años trabaja conduciendo un taxi en Alabama, pero si el jurado de los Nobel hubiera sido realmente coherente y mantenido su criterio de premiar al primer descubridor, entonces Pasher quizás también debería haber recibido el Nobel...

Queridos amigos,

¡Estrenamos la sección “Científicos exiliados”!

En ella investigadores españoles nos explicarán de forma muy, pero que muy sencilla y directa: qué quieren averiguar, cómo pretenden averiguarlo, y por qué sus estudios son importantes.

Pero no lo harán sólo mediante el texto que escriban en el post. Los científicos que participen contestarán a todas las preguntas que les hagáis a través de los comentarios. Por favor, no os cortéis. Podéis preguntarles sobre su investigación específica, sobre su campo de estudio más general, o sobre lo que os apetezca.
¿Tenéis alguna duda sobre neurociencia? Os presento al primer científico exiliado que os la puede intentar resolver:

¿Dónde se guardan los recuerdos? por Miquel Bosch

Conocí a Miquel durante una fiesta en Cambridge. Llegó a la 1:30 de la madrugada. “Si que llegas tarde!” comenté cuando me lo presentaron. Con cara de resignación me dijo que trabajaba todos los sábados por la noche, ya que es el único momento que queda libre el microscopio multifotónico con el que investiga. Cambiamos de tema…
Charlando sobre divulgación científica me explicó que ganó un accésit del premio Joan Oró organizado por la Asociación Catalana de Comunicación Científica . “Hombre! Yo firmé tu cheque!” espeté al descubrir la coincidencia, “fui el tesorero en la junta directiva de la ACCC...”
Fuimos a buscar más cervezas, pero ya no quedaban.

Escribe Miquel…

Cierren los ojos por un momento y intenten recordar su profesor de biología favorito de la escuela primaria. De repente se les habrá aparecido una cara en la que seguramente hacía mucho tiempo que no pensaban. Bien, pues, ¿dónde estaba ese recuerdo? ¿En forma de qué? ¿Qué ha pasado en este instante en su cerebro para que esa imagen emerja a la conciencia?

¿Quién eres, y qué quieres averiguar?

Mi nombre es Miquel Bosch y ésa es una cuestión que me tiene obsesionado: ¿Cómo funciona la memoria? ¿Cómo se puede almacenar información en esa masa grasienta que tenemos por cerebro? Por suerte, en estos momentos me encuentro en uno de los mejores lugares para contestar esta pregunta: el Picower Institute for Learning and Memory del MIT, en Cambridge, USA. Después de cuatro años de intensa tesis en el mundo de las células madre en la Universidad de Barcelona y de una interesantísima estancia de medio año en el NIBB de Okazaki, Japón, he cogido de nuevo las maletas y me he ido esta vez a Massachussets, a disfrutar de su crudo invierno y su dieta no-mediterránea.
Aquí tengo el privilegio, y la responsabilidad, de disponer de la más cara y refinada tecnología para resolver mis inquietudes, gentileza de mi supervisor, el profesor Hayashi, y su mentor, el profesor Tonegawa, premio Nobel en 1987.

¿Cómo pretendes averiguarlo?

Para estudiar la memoria lo mejor es empezar por el principio: por las neuronas. El cerebro humano dispone de unos cien mil millones de ellas. Cada una puede llegar a formar diez mil contactos con otras neuronas. Hagan cuentas. No se sabe con certeza cuántas neuronas y cuántos de esos contactos participan de la formación de un solo recuerdo.
Hace unos 35 años se descubrió que esos contactos, o sinapsis, no son estáticos sino flexibles: pueden reforzarse y transmitir mejor el impulso eléctrico, o bien pueden debilitarse hasta desconectarse. Ésta, se pensó, podría ser la base de la memoria y el aprendizaje. Pero todavía hoy en día no entendemos bien cómo funciona el asunto. La cuestión no es nada sencilla de abordar. Hablamos de billones de sinapsis, todas transmitiendo al mismo momento, todas cambiando constantemente para grabar o borrar las señales eléctricas y químicas que llamamos trazas de memoria. Evidentemente no podemos estudiar todos esos cambios al mismo tiempo. Estudiaremos uno de ellos para entender el conjunto. Y lo haremos con rayos de luz.

La espléndida tecnología de la que les hablo es la microscopía multifotónica. Rayos láser de luz infrarroja permiten activar uno sólo de esos contactos entre millones y observar, en tiempo real, cómo se mueven las moléculas en su interior. Solamente allí donde dos fotones del láser coincidan al mismo tiempo se liberará el neurotransmisor enjaulado y se activarán los hambrientos receptores neuronales.

En este video vemos sinapsis en plena acción de grabar un recuerdo.
Las protuberancias que Ramón y Cajal llamó espinas dendríticas, donde residen las sinapsis, experimentan evidentes cambios de forma cuando son potenciados mediante el glutamato liberado por el láser (el punt orojo). Millones de cambios como estos puede que tengan lugar cada minuto en nuestro cerebro mientras aprendemos, recordamos u olvidamos. Muchas espinas se expanden, otras se contraen, algunas aparecen de la nada, otras desaparecen para siempre.
Pero ahí hay un misterio aún sin resolver: ¿cómo se acuerda esa espina que la señal que ha recibido merece la pena de ser recordada?¿Cómo consigue mantener ese estado potenciado durante horas o incluso años cuando las proteínas que la componen se reciclan continuamente en cuestión de segundos o minutos?¿Quién recuerda los recuerdos en realidad? Bueno, en eso estamos...Modificando genéticamente las proteínas neuronales podemos ver cómo viajan de un lugar a otro en los primeros minutos de la formación de la memoria o cómo flotan frenéticamente en la membrana neuronal mientras tiene lugar la descarga eléctrica. Esto lo hacemos marcándolas con proteínas fluorescentes extraídas de las medusas o bien enganchándolas a pedruscos nanoscópicos luminosos de múltiples colores. Todo esto nos puede llevar a entender un poco más el oscuro funcionamiento de la memoria y el aprendizaje, y aportar soluciones a los casos donde éstos fallan, como en el Alzheimer o el retraso mental.

Barra libre

¿Hay vida después del MIT? Ciertamente el MIT es un lugar especial. Montañasde dinero, tanto público como privado. Igual cantidad de mentes privilegiadas, engreídas, locas o soñadoras. Un poco de competitividad salvaje y otro poco de maravillosa fascinación por el arte de la ciencia. Un lugar "stoop-pendo" donde disfrutar de la belleza del descubrimiento o donde extinguirse miserablemente bajo la presión asfixiante.
En las largas horas que paso observando las neuronas,en una ruidosa y claustrofóbica habitación del laboratorio, con mi microscopio de un millón de dólares, me sobreviene otra pregunta obsesiva. ¿Podré llevar a cabo ciencia del mismo nivel y contestar preguntas fundamentales en un lugar que no sea la superpotencia científica que indudablemente son los USA? ¿Hay algún sitio en España, o en Europa, con los mismos recursos y ambiciones, con el mismo espíritu internacional e interdisciplinar, con las mismas ganas de desarrollar proyectos de riesgo que desemboquen en asombrosos descubrimientos y posibles premios Nobel, como en el MIT? Lo más importante, ¿podré volver a la dieta mediterránea?

Miquel Bosch