Apuntes científicos desde el MIT

Vicky y Miquel son dos neurocientíficos que realizan su investigación post-doctoral en el Picower Institute del Massachussets Institute of Technology (MIT) de Boston.

Hace ya un tiempo Miquel Bosch nos contó cómo intenta averiguar dónde guardamos los recuerdos y la manera en que se consolida la memoria.
Meses después, Victoria Puig nos explicó sus estudios con macacos destinados a entender cómo su corteza cerebral aprende a realizar tareas complejas.

Desde hoy mismo, son los nuevos fichajes de este blog y alimentarán periódicamente la sección “Apuntes neurocientíficos desde el MIT”, donde revisarán desde su perspectiva científica pero de manera amena los últimos avances en la comprensión de este cerebro que nos hace humanos. ¡Bienvenidos!
Inaugura los "Apuntes Neurocientíficos", Vicky.

MONOS TRANSGÉNICOS: ¿EL LÍMITE DE LA ÉTICA CIENTÍFICA? Por Vicky Puig

Empezamos la sección con un descubrimiento que está revolucionando a la comunidad científica: la creación por primera vez de una familia de monos transgénicos. Los animales transgénicos son animales a los que se les ha introducido material genético que no pertenece a su especie. Hasta ahora se ha conseguido generar linajes de animales transgénicos de muchas especies: ratones, ratas, perros, gatos, conejos, ovejas… y ahora monos, en los que el gen introducido o transgen se pasa de generación en generación.

El estudio se ha publicado recientemente en la revista Nature (Mayo de 2009). El laboratorio, de origen japonés, ha conseguido que una generación de monos tití pase el gen de una proteína verde fluorescente procedente de una medusa (la GFP de ‘green fluorescent protein’) a su descendencia. Esto significa que la diferencia entre estos monos transgénicos y los normales es que los primeros son ‘verdes’ cuando se iluminan bajo luz ultravioleta, algo que de momento no es de mucha utilidad.

La idea es que en el futuro se puedan crear familias de monos con genes de enfermedades como el Parkinson o la esclerosis múltiple para ayudar en el entendimiento y tratamiento de estos males. Este trabajo no está exento de polémica debido a sus implicaciones éticas, ya que si se continúa desarrollando esta técnica será posible crear seres humanos transgénicos muy pronto.

La utilización de animales genéticamente modificados es fundamental para la Biología y la Biomedicina en general, pero este descubrimiento puede ayudar especialmente a avanzar en la comprensión de cómo funciona el cerebro.

En la actualidad existen muchos animales genéticamente modificados que se utilizan como modelo de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas como el autismo, la esquizofrenia o el Alzheimer. La mayoría son familias de ratones a las que les han quitado un gen importante para el funcionamiento normal de las células, o en las que han introducido un gen con mutaciones específicas detectadas en familias humanas. Se utilizan preferentemente ratones, y no otras especies, porque los ratones son pequeños y fáciles de manejar, se reproducen muy rápido, y su anatomía y fisiología se conoce muy bien. La experimentación con estos animales pretende comprender mejor las causas que generan las enfermedades y permite probar posibles terapias.

En el siguiente par de videos (clicar en Behavior a la derecha) podréis ver un modelo de ratón con autismo , una patología grave provocada por deficiencias en el desarrollo del cerebro que se manifiesta por desinterés por el entorno social y que incluye una deficiencia severa en el habla. En los videos se muestran dos cubículos con dos ratones cada uno. Uno de los ratones está confinado en una cámara circular y el otro, que puede moverse libremente, puede decidir si interaccionar con él o no. En el cubículo de la izquierda hay dos ratones normales, y el que está libre, siguiendo el comportamiento natural de los ratones, va inmediatamente a socializarse con el otro. En el cubículo de la derecha, sin embargo, el ratón libre tiene inactivado el gen Pten, un gen candidato a estar involucrado en el autismo. Este ratón, aunque se mueve por el cubículo, prefiere no interaccionar con el ratón en la cámara circular, lo que indica poco interés en socializarse. Estos experimentos dan mucho que pensar porque demuestran claramente que nuestro comportamiento depende, al menos en parte, de los genes que hemos heredado: en este caso, la alteración de un solo gen es capaz de afectar el nivel de socialización del animal.

La limitación de estos modelos es que normalmente los animales genéticamente modificados sólo muestran algún aspecto concreto de las enfermedades, y eso es debido a que la mayoría de enfermedades mentales están causadas por la alteración de muchos genes a la vez, además de otras causas no genéticas. De hecho, crear un ratón verdaderamente ‘autista’ o ‘esquizofrénico’ es imposible, porque muchas de las deficiencias de los pacientes se dan en propiedades cognitivas inherentes al ser humano difíciles de reproducir en otros animales (en el modelo anterior de autismo, por ejemplo, no podemos estudiar deficiencias en el lenguaje). Está claro que los monos transgénicos podrían ser un modelo muchísimo mejor.

La comunidad científica está haciendo un gran esfuerzo para crear modelos de enfermedades mentales en monos. Ahora hace un año, se crearon monos transgénicos con el gen de la enfermedad de Huntington. Se optó por crear estos monos porque el Huntington es una de las poquísimas enfermedades del cerebro producidas por la alteración de un solo gen, el de la proteína huntingtina. El problema es que aunque estos monos tienen incorporado el gen humano mutado no pueden pasarlo a la descendencia, lo que hace que su utilización sea muy limitada. La creación de familias de monos transgénicos (en las que el gen alterado sí puede heredarse) con la enfermedad de Huntington podría acelerar el descubrimiento de una cura, porque muchos laboratorios podrían investigar a la vez con un modelo animal muy parecido al humano. La mutación en el gen de la huntingtina hace que mueran muchas neuronas en el cerebro, lo que tiene consecuencias devastadoras: movimientos descontrolados, cambios de humor súbitos, deficiencia cognitiva… En pocos años los pacientes no pueden caminar o hablar. Y de momento es una enfermedad incurable.

Humanos transgénicos?
Aunque los monos tití no son chimpancés o orangutanes, es fácil imaginar que en algunos años sea posible crear humanos transgénicos. Pero que sea posible no significa que se vaya a hacer, ni que se deba hacer, por supuesto. La polémica está servida… Y si el ejército decide crear SuperHumanos, con más masa muscular, mejor visión, mejor coordinación motora? Ahí dejo volar vuestra imaginación…

Si esto os parece de película, os animo a mirar el siguiente video donde investigadores del Case Western Reserve University en Ohio, USA, muestran a un ratón modificado genéticamente para que la eficiencia en el consumo energético esté muy mejorada, y lo convierte en un SuperRatón, ya que puede correr y correr sin parar durante horas…

Será imprescindible crear un nuevo marco legal alrededor de esta tecnología, exactamente igual a lo que ha pasado con las células madre. Y ya sabéis que el tema ha traído años de controversia. Por otro lado, disponer de familias transgénicas de monos muy evolucionados (como por ejemplo chimpancés) sería de mucha utilidad para comprender y encontrar tratamientos a enfermedades tan complejas como las mentales… pero cuál es el límite ético?

Os presento otro de los temas más candentes en neurociencia, que más interés suscitó en el congreso de la Society for Neuroscience, y que apunta a posible revolución en el estudio y manipulación del cerebro: La activación y desactivación de neuronas específicas mediante luz óptica.

Observad este video de una ratita con un agujero en el cráneo y una bombilla azul iluminando su corteza cerebral:



Tan pronto se enciende la luz azul, la rata empieza a moverse en círculos de manera alocada. En este otro video podéis ver una rata control a la que la luz no le afecta en absoluto.
Esta diferencia se debe a que a la primera, además de colocarle una bombilla en la cabeza, los científicos también han insertado algo más en las neuronas de su cortex motor derecho.

Dejadme que os lo explique desde el principio y un poco a lo bruto (disculpad los neurocientíficos), porque es acoj… sorprendente:

En los años 80 unos investigadores descubrieron que en la membrana celular de ciertas algas verdes había unos canales iónicos que cuando recibían luz azul, se activaban y permitían la entrada de iones cargados positivamente a la célula.

Hace muy poco, otros científicos pensaron que si las neuronas tuvieran estos canales ChR2 de las algas verdes, como las señales eléctricas que recorren las neuronas se forman precisamente por la entrada y salida de iones positivos, quizás podrían activarlas a voluntad utilizando sólo luz azul.
Dicho y hecho. En 2005 Ed Boyden logró transplantar el canal ChR2 a cultivos celulares de neuronas, y estimularlas a distancia con luz a la frecuencia específica del color azul.
Dos años después, Kart Deisseroth de la Universidad de Stanford creó el ratón transgénico que habéis visto en el video anterior. Deisseroth le introdujo el gen que codificaba la ChR2, y ahora es el único mamífero que tiene tales canales de rhodopsina en las membranas de sus neuronas. Cuando sus neuronas motoras del córtex derecho reciben luz azul, los canales se abren, dejan entrar iones positivos, se activan de repente, y el ratón empieza a girar hacia la izquierda.
Si se apaga la luz, sus neuronas vuelven al reposo y el animal se detiene.

Esperad que todavía hay más.
A principios de los 90 otros científicos habían descubierto un microorganismo (la arquea Natronomonas pharaonis) con un canal iónico que hacía lo contrario: al recibir luz amarilla permitía la entrada de iones negativos de cloro y detenía el potencial eléctrico. Ed Boyden pensó que este canal NpHR podía ser utilizado para desactivar neuronas, y en marzo del 2007 en su laboratorio del MIT volvió a crear neuronas que esta vez se silenciaban cuando recibían luz amarilla.
Poco después Kart Deisseroth y Feng Zhang anunciaron que habían inyectado genes en el cerebro de un gusano C. elegans para que expresara el canal NpHR en sus neuronas motoras. Cuando iluminaban al gusano con luz amarilla, los canales dejaban entrar iones negativos en las neuronas, disminuía el voltaje, las neuronas se desactivaban y el gusano detenía su movimiento.
Nuevo éxito, y anuncio de revolución en la neurociencia.

(el punto amarillo de la imagen es sólo una referencia del momento en que los investigadores emitían la luz. Podéis ver más videos del Caenorhabditis elegans en el material suplementario del artículo publicado en Nature)

Si os estáis preguntando para qué sirve todo esto, hay dos respuestas.
Una es para investigar. La posibilidad de activar y desactivar grupos específicos de neuronas a voluntad es una nueva y poderosísima herramienta de investigación para entender el funcionamiento de los circuitos cerebrales implicados en una tarea, y cómo su actividad se relaciona con conductas o capacidades determinadas. En otro artículo de nature se dice “es lo mejor que le ha pasado a la neurociencia en mucho tiempo”.
La segunda respuesta, y es en lo que el grupo de neuroingeniería de Ed Boyden está trabajando , recae en las aplicaciones clínicas de esta metodología: silenciar neuronas que están hiperactivadas como ocurre en el Parkinson y la epilepsia. Actualmente se utilizan electrodos cuya acción es poco específica. Sería ideal sustituirlos por implantes ópticos que hicieran lo mismo con luz amarilla de manera más localizada.

Debo confesar que en el congreso de neurociencia me explicaron que la verdadera exaltación colectiva se produjo el año pasado, ya que los resultados más espectaculares se produjeron durante el 2007. Pero también me dijeron que con esa perspectiva que ofrece el paso del tiempo, las expectativas no habían disminuido, sino todo lo contrario. De repente muchísimos grupos se han puesto a trabajar con esta novedosa tecnología. Sin duda la posibilidad de activar y desactivar células nerviosas concretas va a permitir grandes avances más allá incluso de la neurociencia, y todo apunta que algún Nobel caerá en el futuro sobre la gente que ha empezado esta campo de investigación.

Yo, a partir de ahora, cuando alguien me diga que está haciendo investigación básica sobre los canales iónicos de un microorganismo de nombre irrepetible, o estudiando cómo reaccionan ciertas algas verdes a la luz azul, nunca más me atreveré a poner en duda para qué sirve.

Créditos: los videos de ratitas han sido “tomados prestados” de la web del grupo de Kart Deisseroth en Stanford.

En un estudio, tras rellenar un formulario te daban a escoger entre 1.5 dólares o un bolígrafo valorado en 2 dólares. El 75 % de los participantes escogía el bolígrafo.
Repitieron lo mismo con otro grupo de voluntarios ofreciendo 1.5 dólares, un bolígrafo valorado en 2 dólares, pero además dos bolígrafos que costaban 1 dólar cada uno. Esta vez, el 50% se quedó con el dinero.
¿Qué pasó? ¿Añadir una tercera opción afectó a las dos primeras? Pues si, la indecisión entre escoger un bolígrafo de dos dólares o dos de un dólar hizo que los participantes optaran por la salida alternativa y se quedaban el dinero.
Este y otros estudios sobre la toma de decisiones muestran que tener varias opciones puede provocar un efecto paralizante. A mi me ocurrió el viernes pasado en mi primer día en el congreso de la American Asociation for Advance of Science (AAAS), que este año se celebraba en Boston. En todo momento había entre diez y quince charlas, presentaciones de prensa, workshops o simposios simultáneos. Era una salvajada. Por la mañana ya me ofusqué decidiendo a qué asistir. Seleccioné la presentación de un simposio sobre pobreza y desarrollo cerebral, una sesión sobre prevención del cáncer, y otra sobre la exploración de Marte con robots. Este último me gustó mucho, pero si os soy sincero, los dos primeros me dejaron un poco indiferente. Cuando después de comer volví a repasar el programa, había tantas opciones para esa misma tarde, y para todo el fin de semana, que me bloqueé. Decidí ir a casa, leer con calma la información que había recogido, planificar bien el resto de congreso, y prepararme para la ceremonia de entrega de premios de la AAAS. Uno recaía sobre mi compañero Keith Seinfeld, por una mini serie de reportajes de radio en los que describía las propiedades eléctricas del cerebro humano, y cómo los científicos las utilizan para tratar enfermedades.

Durante la ceremonia no dejaba de pensar en el contenido del siguiente post. Ningún tema del AAAS me había enamorado de momento. Pero cuando le entregaron el premio a Keith, y citaron los espectaculares sonidos que grabó de la actividad eléctrica del cerebro pensé: está claro.

El cerebro eléctrico de John
John tenía 33 años cuando le diagnosticaron Parkinson. La progresión de la enfermedad fue un poco más acelerada de lo normal, y a sus 44 años la situación empezaba a ser desesperada. Tenía serias dificultades motoras, los medicamentos funcionaban cada vez peor, y comenzaba a sufrir deterioro cognitivo. Entonces decidió probar una técnica de cirugía cerebral llamada “Deep Brain Stimulation”, en la que se insertan unos electrodos directamente en el interior del cerebro.
El cerebro humano genera una gran cantidad de electricidad, se dice que suficiente como para mantener una bombilla encendida. En la enfermedad de Parkinson hay una región específica en el interior del cerebro que presenta una actividad eléctrica anormalmente alta, y aunque parezca contradictorio, suministrar más electricidad en esta zona provoca que las neuronas hiperactivas se relajen, atenuando así los efectos del Parkinson.

Keith Seinfeld siguió toda la operación, que debe hacerse estando el paciente despierto para que pueda ir respondiendo a las órdenes de los médicos y confirmar que no haya problemas.
El sonido que oiréis en el primer archivo es la perforación del cráneo de John; y la voz masculina que a continuación dice “unbelievable” es la del propio John añadiendo que había estado preocupado toda la semana, pero que no era para tanto.

A continuación el Dr. Peter Nora empezó a introducir meticulosamente un finísimo electrodo en el cerebro de John. El electrodo captaba la actividad eléctrica del cerebro y la transformaba en un sonido que emitían unos altavoces, y Keith grababa. Sencillamente asombroso.
En el siguiente fragmento empezaréis oyendo un área con niveles de electricidad normales. Hacia el segundo 26 percibiréis un tipo de sonido diferente. Como dice Keith en voz en off, cada zona del cerebro suena diferente en función de su patrón de actividad.
En el segundo 42 se aprecia un notable incremento en la intensidad del sonido. Es la zona hiperactiva en los pacientes de Parkinson, y que causa sus temblores.

Una vez localizado el lugar correcto, el médico introduce un nuevo electrodo que emite electricidad en esa área específica, y va pidiendo a John que haga ciertos movimientos. Van ajustando los niveles hasta conseguir los mejores resultados. John se irá a casa con dos electrodos conectados a una pequeña pila cerca de su clavícula. Durante un mes acudirá regularmente a afinar la cantidad justa de electricidad que debe recibir. Si es poca, no puede controlar sus manos, si es demasiada, interfiere en su habla.
Aunque este tipo de cirugía es delicada, tiene bastantes riesgos, y no todos los pacientes son buenos candidatos para recibirla, en el caso de John funcionó muy bien. No es una cura del Parkinson, porque sus neuronas todavía segregan poca dopamina, pero sin duda le redujo ostensiblemente los efectos de la enfermedad y le permitió volver a hacer vida relativamente normal.
Si queréis escuchar la historia entera, u otros apartados de la serie “el cerebro eléctrico”, podéis hacerlo en esta web .