Apuntes científicos desde el MIT

Esta vez hice lo contrario de lo me había recomendado todo el mundo. Y me ha ido la mar de bien.
(Estoy atendiendo al congreso de Neurociencia que se celebra en Washington DC, uno de los mayores del mundo, y en el que durante 5 días se gastarán 110.000 chinchetas para colgar posters científicos)
Tanto mis colegas científicos como periodistas me dijeron: “concéntrate sólo en lo que te interese. Pasa de lo demás o terminarás loco. No intentes abarcar demasiado, escoge unas pocas presentaciones y no te disperses”.
Parecía un buen consejo, pero luego pensé… si realmente me interesa un área determinada, puedo buscar información por mi cuenta y leerme los artículos científicos otro día con toda la calma del mundo. Además, ya ningún científico espera a los congresos para anunciar un descubrimiento revolucionario. Al contrario, si tiene indicios de algo muy prometedor, se lo calla hasta publicarlo para que ninguno de los asistentes “se lo pise”.
En cambio, un congreso como éste es ideal para explorar en lo desconocido, para abrir tu mente a nuevas temáticas que ni siquiera habías contemplado, y para revisar el programa sin un interés predeterminado dejándote fluir libremente por donde tu inquietud intelectual te conduzca.
El título de un mini simposio me recordó el excelente consejo que Boyce, nuestro estimado director de Knight Fellowship , nos dio al empezar la aventura en el MIT: “Explorad aquello que todavía no sabéis que os interesa. Buscad nuevos estímulos. ¡Rascad donde no os pique!”

Neurociencia del picor
A primera lectura este título puede parecer sólo una curiosidad más, pero esconde el nacimiento de una línea entera de investigación.
Me explico: hasta el momento los científicos trataban al picor como si fuera un dolor atenuado. Pensaban que la sensación de escozor se transmitía por los mismos circuitos nerviosos y se reproducía en las mismas áreas del cerebro que las señales del dolor. Sin embargo, varios descubrimientos han demostrado que el picor tiene sus mecanismos específicos. ¿Superfluo? No para los miles de pacientes que sufren picor crónico, para aquellos casos en que los antihistamínicos no son efectivos, y sobretodo para algunos tratamientos contra el dolor que causaban molestos picores como efectos secundarios, y que hasta ahora se consideraban inevitables.
Según Ethan Lerner, moderador del simposio especial sobre picor en el congreso de neurociencia, “el picor es el síntoma más común que tratan los dermatólogos".

“El picor es algo que ocurre en tu cerebro, no en tu piel” dijo el investigador Clemens Foster.
El contacto con una sustancia alergénica, o la picadura de un mosquito, hace que segregues histamina y una señal nerviosa viaje hacia tu espina dorsal, llegue al tálamo, se distribuya por otras áreas del cerebro, y aparezca una sensación de picor acompañada de enrojecimiento, hinchazón, y deseo de rascarse.
Dos cosas matizan los científicos: 1- este es el modelo clásico que puede tratarse con anti-histamínicos, pero hay otro tipo de picor no relacionado con la histamina para el que no existen tratamientos efectivos, y para las personas afectadas resulta un problema devastador. 2- Al contrario de lo que se pensaba hasta el momento, el picor no es un dolor atenuado, ni sigue sus mismos circuitos. Zhou-Feng Chen de la Washington University in Sant Louis ha descubierto el primer gen relacionado específicamente con el picor. Los ratones mutantes que Zhou-Feng Chen creó sin el gen del receptor GRPR reaccionaban de manera normal al dolor, pero no sentían escozor, algo muy relevante para ciertos tratamientos con morfina que generan intensos picores como efecto secundario. Chen también inyectó un inhibidor del GRPR en ratones que recibían morfina, y comprobó el picor desaparecía sin que el tratamiento contra el dolor perdiera eficiencia. Este inhibidor del GRPR podría terminar generando un fármaco contra el picor.

Lo interesante del caso es también ver cómo está naciendo una nueva disciplina, y las herramientas que se desarrollan para poder investigarla. Robert LaMotte dijo “el picor está donde el dolor estaba en los años 60”, y presentó un modelo de ratón de laboratorio con el que se distingue perfectamente si está sufriendo picor o dolor. Por su parte Matthias Ringkamp utiliza una planta llamada Cowhage para reproducir los picores no inducidos por la histamina, y así comprobar que involucran a fibras nerviosas diferentes.

Siento decepcionaros tras semejante rollo, pero los principales expertos en picor no supieron responder a la pregunta de por qué rascarnos alivia temporalmente el escozor, ni porqué no podemos dejar de hacerlo. Sugirieron que una señal dolorosa sobre la zona podría silenciar los circuitos del picor, pero “continua siendo un misterio” confesó Zhou Feng-Chen.

Devolver la visión con terapia génica
Éste es uno de los anuncios que más me ha impactado. Mi impresión era que la terapia génica tuvo un boom hace varios años, pero debido a problemas y dificultades metodológicas estaba perdiendo interés.
La idea es reparar genes defectuosos en las zonas concretas del cuerpo que sea necesario, utilizando un promotor que los introduzca copias correctas en las células y las inserte en el lugar correcto de la cadena de ADN.
“La terapia génica es conceptualmente muy sencilla, pero muy difícil de realizar”, dijo Paul Sieving, director del Instituto Nacional del Ojo del NIH.

Pues bien, este mismo año un estudio clínico con terapia génica ha logrado mejorar la visión de tres adolescentes que sufrían un tipo ceguera causada por la mutación del gen RPE65, que codifica un enzima necesario para metabolizar la vitamina A. Los investigadores inyectaron directamente la versión correcta del gen RPE65 por debajo de su retina de los pacientes.“Representa uno de los grandes avances en medicina, y vuelve a poner a la terapia génica de actualidad”, añadió Sieving.
Dejadme añadir a mi que en el congreso casi todo son avances muy prometedores en ratitas, por lo que esta noticia me resultó más notoria.

El olor del amor
Quien primero abordó este asunto fue Hiroaki Matsunami de la Duke University, al presentar sus estudios sobre la Androstenona, un esteroide sexual que se segrega en la saliva y el sudor, pero que curiosamente no la pueden oler el 30% de las personas.
La mitad del 70% restante lo percibe como un olor agradable (en los tests la asocian a palabras como dulce, floral, vainilla…), mientras que para la otra mitad resulta molesta (la relacionan con sucia, sudor, orina…). Matsunami ha demostrado que esta diversidad está relacionado con las variantes de un gen que codifica al receptor olfativo OR7D4. Si tienes la variante “RT” del gen, olerás la androstenona sin problema y te resultará desagradable. Si tienes la variante “WM”, es más probable que no la huelas, pero si lo haces te resultará placentera.

Algunos científicos han sugerido que la androstenona actúa como una feromona (moléculas que percibe el olfato y regulan el apetito sexual), pero la responsabilidad que tienen en la conducta sexual humana está en entredicho. No en cambio en otros animales, y aquí llegó el turno de la investigadora de Harvard Catherine Dulac, experta en feromonas y en la acción del órgano vomeronasal (la zona del cerebro encargada de regular la percepción de las feromonas). Dulac presentó en una conferencia plenaria sus impactantes resultados :
Cuando inactivó el sistema olfativo de ratones macho, estos no se apareaban.
Cuando inactivó el órgano vomeronasal, se intentaban aparear sin distinguir entre hembras o machos. Pero además, y esto fue lo más sorprendente, empezaban a tener comportamientos femeninos: Dulac nos mostró un video en el que ratones machos primero construían un nido, y luego cogían cuidadosamente a sus crías para meterlas en él. Está bien documentado que este tipo de conducta maternal es exclusiva de las ratones hembras.
Cuando inactivó el órgano vomeronasal de las hembras, estas también dejaban de distinguir entre machos o hembras, y sin que todavía haya una explicación clara, aumentaba de manera considerable su apetito sexual y también realizaban comportamientos masculinos muy intensos. Es una lástima que no os pueda enseñar el video que Dulac nos mostró, en el que una hembra intentaba aparearse desesperadamente con un macho apoyando las patas en la espalda de su compañero, y realizando unos característicos movimientos repetitivos con la pelvis.
Más allá de la curiosidad, el trabajo de Catherine Dulac es relevante porque concluye que los cerebros no están diferenciados por sexos. Existen circuitos específicos de comportamientos masculinos y de comportamientos femeninos, pero ambos están presentes tanto en machos como hembras y simplemente el entorno puede activar unos u otros.
Dulac sugiere que esto tiene mucho sentido evolutivo, porque en ciertos momentos podría ser positivo que un mamífero adoptara actitudes propias del otro sexo.
Debo añadir que al salir de la conferencia dos neurocientíficos españoles que habían leído este blog me advirtieron cautelosos que se trataba de un trabajo controvertido, y que de ninguna manera se podía extrapolar a humanos.
Les contesté que estaba claro, pero que entonces Dulac no debería haber mostrado subliminalmente una foto de tres hombres con un bebé en brazos…

Quizás si habéis aguantado a leer un post como éste os pase lo mismo que a mi atendiendo con actitud de explorador a un congreso cuyo "resumen" para prensa de "hot topics" es de 593 páginas; que en lugar de cerrar interrogantes se os abran de nuevos. Mea culpa, pero en el fondo no me parece nada tan pernicioso… :)

Recuerdo estar charlando con un compañero sobre cómo algunos parásitos son capaces de manipular el comportamiento de sus huéspedes, y citar el ejemplo del toxoplasma, que cuando infecta a un ratón hace que pierda el miedo a los gatos.

“No me lo creo!” contestó tajantemente.
Le expliqué que unos investigadores ingleses pusieron varios ratones en un recinto donde había rincones con orín de gato, y comprobaron que los ratones no parasitados huían al notar el olor, mientras que los infectados por toxoplasma pasaban como si nada, incluso algunos se dirigían adrede hacia ese lugar.

“Esto es muy extraño…” continuaba replicando mi incrédulo amigo.
Resulta que el toxoplasma es un parásito que sólo se reproduce en el sistema digestivo de los gatos, pero para completar su ciclo de vida necesita crecer en el cuerpo de otros los animales. Cuando parasita a un ratón, viaja a su cerebro y transforma el miedo específico a los felinos en atracción. Hace que se dejen cazar, y así accede de nuevo a los intestigos del gato.

“¿pero cómo pueden perder el miedo, así de golpe? ¿qué pasa en el cerebro del ratón?”
Reconocí que no tenía ni idea, con lo que mi amigo se quedó pensando que eso era una patraña, y yo con ciertas dudas.
Entonces revisé el artículo donde se había publicado la investigación, y aunque parecía serio, efectivamente no proponía ningún mecanismo acerca de cómo el toxoplasma lograba convertir el temor de los ratones en una atracción suicida.
También releí el artículo de Scientific American escrito por Robert Sapolsky donde originalmente descubrí este comportamiento inverosímil. Y nada, tampoco indicaba qué ocurría en el cerebro de los roedores.

La respuesta ha llegado esta misma tarde, en una de las casualidades más inesperadas que he vivido últimamente:
Robert Sapolsky empezaba su artículo del 2003 diciendo que se encontraba en el congreso anual de la Sociedad de Neurociencia, y que de las 14000 presentaciones científicas que había, se cruzó con un poster que llamó su atención. Era justamente el de los investigadores ingleses y la pérdida de miedo de los ratones.
Yo hoy mismo estaba paseando por la sesión de pósters del congreso de la Sociedad de Neurociencia que este año se celebra en Washington DC (mucho más interesante que la cumbre del G-20), y de repente me he encontrado... un trabajo que explicaba el mecanismo fisiológico por el que actuaba el toxoplasma!
Pero lo más curioso: lo presentaba Patrick House, un investigador del laboratorio de Sapolsky en la Universidad de Stanford.

Le he contado la historia y sin vacilar ha reconocido que “Robert llegó impactado. Él trabaja en neurofisiología del estrés, y dijo que teníamos que entender qué hacía el toxoplasma en el cerebro de los ratones”.
5 años después, parece que se cierra el ciclo.
Patrick me ha explicado que el toxoplasma afecta a la segregación de una hormona relacionada con el estrés llamada corticosterona. Cuando exponían ratones sanos a orín de gato, sus niveles de corticosterona aumentaban generando una reacción de estrés y de miedo. Sin embargo, en los ratones parasitados no se apreciaba ningún cambio. Además, habían observado una mayor actividad cerebral en las áreas relacionadas con la atracción, una respuesta equivalente a cuando se les presentaba olor de ratón hembra.

Patrick House sugiere que la atracción y el miedo podrían estar mucho más relacionados fisiológicamente de lo que podemos pensar. Le he preguntado si el toxoplasma, un parásito que casi todos tenemos enquistado de manera inofensiva dentro de nuestro cuerpo, tenía algún efecto en los humanos. Me ha contestado que ciertos estudios lo relacionaban con la esquizofrenia, las conductas arriesgadas, el incremento de testosterona en hombres y la promiscuidad en mujeres, pero ha matizado que se trata de investigaciones con muestras muy pequeñas. Ni mucho menos hay nada confirmado.
Actualmente su equipo está analizando el genoma del toxoplasma, ya que han descubierto que posee genes que codifican moléculas análogas de neurotransmisores, hecho que explicaría su capacidad de manipular la mente de los ratones.
Hay muchos ejemplos de parásitos que modifican a conveniencia el comportamiento de sus huéspedes, pero todavía no se ha encontrado ninguno que afecte a los humanos. Patrick cree que es cuestión de tiempo…

El metro está llegando a “Metro Center”, una las estaciones más concurridas de Washington DC. Salgo del vagón y me encuentro de frente con un cartel de la asociación protectora de animales PETA (Gente para el Tratamiento Ético de los Animales) quejándose de los mataderos, las cadenas de fast food, y los laboratorios.

Continúo caminando, y a escasos 20 metros aparece un cartel de otra asociación llamada Centro para la libertad del consumidor en el que leo: “Ratas de laboratorio vs niños enfermos: ¿sabes que PETA está utilizando tu contribución para boicotear la investigación contra el Sida y el cáncer de mama, sólo porque utilizan animales de laboratorio?”. Curioso… No hago mucho caso, pero me giro y en el andén de en frente veo otro anuncio de la misma organización resaltando una frase de Ingrid Newkirk , directora de PETA : “aunque la investigación con animales produzca la cura del Sida, estaremos en contra de ella.”

Reacción inmediata: “esto es pasarse!”. Apoyo incondicional a todo lo que suponga humanizarnos, procurar un trato más ético a los animales, denunciar atrocidades que sin duda se están realizando, y avanzar siempre hacia más derechos en lugar de menos. Pero… ¿incondicional? ¿a todo? Mujer, tampoco nos excedamos. Puede ser loable plantarle cara a la industria peletera, pero pretender vetar de cuajo la experimentación animal en biomedicina es intolerable. Si la directora de una organización realmente promueve algo tan radical, quizás sí pierda un poco de credibilidad…
Lo primero que hago al llegar a casa es comprobar que efectivamente ha dicho esta frase y no está sacada de contexto. Parece que sí la pronunció, junto con otras del mismo estilo. Lo segundo es visitar las webs de PETA y la asociación ConsumerFreedom . La cosa se complica… me da la impresión que el contenido de la segunda es mucho más dudoso, manipulado y extremista que el de la primera.
Algo me dice que la realidad se sitúa en algún punto intermedio entre ambos planteamientos.
¿voy a escribir yo un post sobre un asunto tan complejo sin investigar más a fondo?
Pues sí, así no perdemos la frescura de la anécdota del metro y podemos empezar a intercambiar opiniones sobre los límites éticos de la experimentación animal.

Además, lo que realmente me apetece exponer es una asociación de ideas que he tenido mientras recordaba mi experiencia con ratas durante mis tiempos de aprendiz de científico.

Decapitar ratas a destajo
Recuerdo perfectamente unas prácticas de mi licenciatura de bioquímica en las que nos tocaba sacrificar ratas. Las cogíamos con firmeza, metíamos su cabeza en una guillotina, y la cortábamos de cuajo. Inclinábamos el cuerpo decapitado, recogíamos en un vaso de precipitados la sangre chorreando de su cuello, y nos apresurábamos a extraer el hígado y congelarlo inmediatamente en nitrógeno líquido. Para los experimentos que íbamos a realizar necesitábamos recoger mucha sangre y una muerte rápida que no afectara los niveles de ciertas proteínas y metabolitos.
No me consideréis un desalmado insensible, siento empatía por los animales y abogo por evitar su sufrimiento injustificado, pero confieso que en ese momento no me pareció nada injustificado.
Ahora me doy cuenta que estaba siendo víctima de algo parecido al experimento de Stanley Milgram sobre la obediencia a la autoridad. En este famoso experimento se ve como personas normales participando en un estudio son capaces de infringir dolor a otras simplemente porque el protocolo lo exige. Las imágenes causaron un gran revuelo, porque demostraron que gente normal y corriente se deja llevar por las exigencias del procedimiento y la autoridad del director, y continúa suministrando dolorosas descargas eléctricas a otros voluntarios inocentes a pesar de oír sus reiterados lamentos.
Me atrevo a sugerir que los científicos que investigan con animales de laboratorio también padecen un efecto parecido al revelado en el experimento de Milgram.

Ayer mismo estuve con una investigadora del Instituto Nacional de Cáncer de EEUU. Ella inyecta células tumorales en los ratones, deja que crezcan los tumores, luego suministra fármacos sólo a algunos, y mira si evolucionan diferente respecto los controles. Le pregunté cuantos ratones utilizaba al año. “Yo sólo unos 150”, contestó. “¿Sólo?” “sí, no es mucho. Una compañera mía en estos momentos dispone de unos 800 exclusivamente para sus experimentos. Mi laboratorio se gasta el 15% de su presupuesto en ratones. Mucha gente utiliza más de 1000 cada año”.
"Utiliza…" creedme que dicha investigadora es una persona sensible, le encanta la naturaleza y siente un gran respeto por los animales. Pero de nuevo, no tiene ni el mínimo conflicto interior a la hora de trabajar con ratones. Considera que son imprescindibles como modelos de enfermedades.
¿siempre?

Chasco en la neurociencia
Este artículo publicado el pasado agosto en nature pone el dedo en la llaga: La mayoría de fármacos contra enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis y el alzheimer que han funcionado en ratones, no tienen ni el mínimo efecto en estudios preliminares con humanos. Hay dos tipos de explicaciones, y las ambas son radicales por diferentes motivos. La primera es la más obvia: el modelo no sirve, el cerebro de ratón es demasiado diferente al humano, lo que han estado haciendo miles de científicos no lleva a ningún sitio. Parece preocupante, pero la segunda explicación también se las trae: Muchos experimentos publicados en revistas científicas están mal hechos. A veces las muestras son demasiado pequeñas y no están diseñados con suficiente rigor. La presión por publicar induce a vacíos metodológicos, quizás alguna que otra distorsión de los resultados, y oídos sordos a diferencias básicas entre ratones y humanos respecto las características fisiológicas de la enfermedad. Además, los resultados negativos no se publican.

Uf! Es un tema serio, y también candidato a ser tratado más a fondo en posteriores entradas del blog…, pero no puedo resistirme a retomar el hilo de los carteles del principio del post y terminar con un toque gracioso mostrándoos la foto que tomé el año pasado en la ciudad de Buffalo, durante un viaje con amigos por el norte de Estados Unidos. Cuando en una parada de autobús leí el cartel: “Cuando fumas, también lo hace tu mascota”, hice dar media vuelta al conductor para cerciorarme que efectivamente se trataba de una campaña alertando que los animales de compañía también eran fumadores pasivos. Insólito, pero cierto.