Apuntes científicos desde el MIT

Lo prometido es deuda, y la neurocientífica Victoria Puig se ha currado un artículo impresionante sobre oscilaciones cerebrales y sus estudios con Laia i Luke, los simpáticos macacos que me presentó hace unos meses en su laboratorio del Picower Institute en el MIT.

No le robo más tiempo. Hoy la verdadera protagonista es Vicky y sus macacos:

(ah! preguntadles todo lo que queráis en los comentarios, pero os advierto que sólo responderá ella…)

Por qué los macacos no navegan por Internet y nosotros sí, por Vicky Puig

¿Qué hace que los macacos y los humanos tengamos un nivel de inteligencia tan distinto, a pesar de tener la anatomía y el ADN (~93%) tan similares? Muchas cosas. Una de las más importantes es el tamaño de un área del cerebro llamada Corteza Prefrontal.

La corteza prefrontal se encuentra en la zona más frontal del cerebro (detrás de la frente), y es una de las áreas cerebrales más evolucionadas en primates. Se encarga de controlar los pensamientos más complejos y abstractos que realizamos cada día. Gracias a ella tomamos decisiones, recordamos, aprendemos y controlamos nuestro comportamiento.

El famoso caso de Phineas Gage muestra como la corteza prefrontal determina, en parte, nuestra personalidad.
Gage era un trabajador de la construcción que en 1848 sufrió un accidente mientras trabajaba: una barra de metal le atravesó el cráneo destrozando su corteza prefrontal. Se recuperó rápidamente del accidente, pero su personalidad nunca volvió a ser la misma. Empezó a comportarse de forma extraña: era más impulsivo y maleducado (hacía cosas que no estaban socialmente aceptadas, como hacer preguntas indiscretas), no podía planear cosas a largo plazo (lo que le llevó a perder su trabajo), y se volvió insensible. De la misma manera, algunos pacientes con enfermedades psiquiátricas, como los esquizofrénicos, presentan anomalías en la corteza prefrontal.

Pongamos un ejemplo concreto de lo que hace la corteza prefrontal. Estás en tu coche parado delante de un semáforo en rojo. El semáforo cambia a verde y arrancas el coche. De repente, un niño cruza la calle, lo que hace que frenes de inmediato. La decisión de pisar el freno la tomó tu corteza prefrontal en pocas milésimas de segundo. La corteza prefrontal tuvo que inhibir la regla interna que se estaba siguiendo, ‘pasar’ (el semáforo estaba verde), por una nueva regla, ‘parar’. ¿Cómo puede el cerebro integrar tanta información en milésimas de segundo y actuar tan rápido?

Nuestro laboratorio en el MIT lleva años estudiando cómo la corteza prefrontal hace de ‘director de orquesta’ durante estas complicadas situaciones. Utilizamos macacos como modelo porque, aunque tienen menos corteza prefrontal que los humanos (la corteza prefrontal es un 30% del total de la corteza en humanos y sólo un 15 % en monos), los macacos son capaces de realizar tareas cognitivas relativamente abstractas. Por ejemplo, enseñamos a los macacos a recordar secuencias de objetos (A-B no es lo mismo que B-A), a categorizar cosas (les mostramos distintos tipos de gato para que aprendan el concepto ‘gato’), a aprender asociaciones entre imágenes y movimientos (cuando aparece un plátano en la pantalla tienen, por ejemplo, que mover la palanca a la derecha) o a prestar atención a un objeto mientras otros objetos aparecen y desaparecen. Los macacos son menos flexibles que los humanos, es decir, tardan más tiempo en aprender: los entrenamos durante unos 2 años con programas de ordenador hasta que comprenden los conceptos de orden, categoría, etc.

Una vez los macacos son expertos en su tarea, analizamos dos tipos de señales en su cerebro: la actividad de neuronas individuales y los cambios de voltaje generados por redes de neuronas. Este último fenómeno fue descrito inicialmente por Hans Berger en 1929, tras buscar durante años una prueba científica de la existencia de la telepatía. Irónicamente, Berger descubrió una señal generada por el cerebro que era de tan bajo voltaje que descartó que la telepatía fuera posible. Era el electroencefalograma (o EEG).

En el EEG se pueden ver claramente muchos tipos de oscilaciones, cada una a una frecuencia distinta. Aunque conocemos la existencia de las oscilaciones desde hace mucho tiempo, todavía no sabemos con certeza cómo se originan y para qué sirven. Se cree que las ondas provienen del campo eléctrico generado por millones de neuronas que disparan a la vez.

Algunas oscilaciones son muy evidentes durante ciertas etapas del sueño, como el sueño de ondas lentas. Se ha demostrado que las ondas lentas ayudan a recordar las experiencias vividas durante el día. El hecho de que el cerebro ‘oscile’ tanto durante el sueño hace pensar a los neurocientíficos que, por defecto, el cerebro está supersincronizado, y que la información que nos llega durante el día no hace más que romper esta sincronización. De hecho, no hace falta más que cerrar los ojos para que nuestro cerebro genere ondas alfa (8-12 ciclos por segundo), que desaparecen inmediatamente cuando abrimos los ojos. Increíble, ¿no? Las ondas alfa aparecen con la sensación de calma, y están muy acentuadas en personas que practican regularmente meditación, como el yoga. Esto significa que podemos ‘entrenar’ a nuestro cerebro a generar ciertos tipos de ondas, y hay científicos trabajando para que en un futuro no muy lejano este control mental pueda ayudarnos en nuestra vida diaria, por ejemplo, para encender y apagar electrodomésticos o mover una silla de ruedas. En el siguiente par de videos veréis hasta dónde ha llegado esta nueva tecnología. En uno de los videos podréis ver cómo una persona toca el piano a través de sus ondas cerebrales, y en el otro cómo una empresa americana está trabajando en un nuevo tipo de videojuegos que sólo requerirán que te pongas una cinta en la cabeza… y que practiques un poco con tus ondas cerebrales.

Cuando estamos despiertos, las dos ondas más evidentes son theta (4-8 ciclos/s) y gamma (30-80 ciclos/s). Se sabe que las dos aparecen durante procesos de memoria, pero aún se desconoce qué significan exactamente. Está bien descrito, sin embargo, cómo la interacción entre ondas theta y gamma en una zona del cerebro llamada hipocampo nos informa de nuestra situación en el espacio, y es imprescindible para que no nos desorientemos. Para quién esté interesado en estos temas recomiendo el libro ‘Rhythms of the Brain’, de Gyorgy Buzsáki. Se ha descubierto en los últimos años que pacientes psiquiátricos tienen muy alteradas algunas de estas oscilaciones, lo que va a ayudar enormemente a comprender las patologías y, probablemente, a diseñar nuevos tratamientos.

Pero, ¿cuál es la función de estas oscilaciones? Este es un tema muy candente en la Neurociencia actual y aún no tenemos la respuesta. La hipótesis más factible es que las oscilaciones sean una vía de comunicación entre distintas áreas cerebrales. Gracias a las oscilaciones, áreas distantes en el cerebro podrían ‘hablar’ entre ellas rápidamente. Lo cierto es que el cerebro tiene miles de millones de neuronas, pero sólo muy pocas están conectadas entre ellas: la mayoría de neuronas sólo interaccionan con las de su alrededor a través de sinapsis. La actividad sincronizada aparece, probablemente, cuando se genera un bucle de activación entre neuronas de la red: A excita a B, que excita a C, que excita a A… La sincronización de la actividad entre neuronas vecinas ayudaría a que el mensaje de la red se ‘oyera’ claramente en el resto del cerebro. De esta manera, la transmisión de información entre áreas del cerebro que están lejos físicamente sería fiable y lo más rápida posible.

Nuestro laboratorio ha descubierto que existen ‘superneuronas’ en la corteza prefrontal capaces de categorizar1 cosas (aumentan la frecuencia de descarga cuando pensamos en el concepto ‘gato’, independientemente del tipo de gato), capaces de contar2 objetos (disparan cuando hay, por ejemplo, tres objetos en la pantalla, sin importar qué objetos), capaces de memorizar3,4 objetos y posiciones en el espacio, o de asociar5,6 estímulos con conceptos (son las neuronas que nos indican qué reglas hay que seguir, por ejemplo, semáforo en verde-pasar). Ahora estamos estudiando si estas superneuronas pueden realizar más de una función a la vez, como recordar y contar.

Pero sabemos que estas superneuronas no trabajan solas, sino en grandes redes neuronales. Recientemente hemos descubierto que áreas distintas del cerebro ‘hablan’ a través de frecuencias diferentes dependiendo de la función a realizar. Entrenamos a macacos a buscar objetos en la pantalla mientras se les presentaban otros objetos ‘distractores’. Cuando los distractores eran muy diferentes del objeto, el macaco encontraba el objeto inmediatamente (Visual Pop-out), y las cortezas sensorial y prefrontal se comunicaban rápidamente a través de ondas gamma de alta frecuencia, casi de forma automática. Pero cuando el mono tenía que buscar el objeto en la pantalla porque los distractores y el objeto eran muy parecidos (Visual Search), la frecuencia de comunicación era gamma de baja frecuencia7.

El estudio de redes neuronales es complejo y requiere conocimientos matemáticos de alto nivel. Existen muchos grupos de investigación analizando redes neuronales sencillas en animales inferiores, como langostas o gusanos, animales en los que se ha podido mapear gran parte de su sistema nervioso. De esos experimentos se generan modelos matemáticos que tratan de explicar los fenómenos observados en primates. Pero el cerebro de los primates es mucho más complejo y todavía no conocemos con detalle la anatomía de las conexiones intracerebrales.
Para ello ha surgido recientemente el campo de la ‘conectómica’.

Para comprender el origen y la función de las redes neuronales está siendo necesaria la cooperación entre informáticos, matemáticos, biofísicos y neurofisiólogos. Este tipo de interacción es posible en centros como el MIT, donde expertos en distintas disciplinas trabajan juntos. Los avances en este campo están siendo espectaculares, y estamos empezando a comprender cómo nuestro cerebro procesa tanta información, y de forma tan rápida y tan precisa.

1 Freedman, D. J., Riesenhuber, M., Poggio, T., & Miller, E. K. Categorical representation of visual stimuli in the primate prefrontal cortex. Science 291, 312-316 (2001).
2 Nieder, A., Freedman, D. J., & Miller, E. K. Representation of the quantity of visual items in the primate prefrontal cortex. Science 297, 1708-1711 (2002).
3 Rainer, G., Asaad, W. F., & Miller, E. K. Selective representation of relevant information by neurons in the primate prefrontal cortex. Nature 393, 577-579 (1998).
4 Rao, S. C., Rainer, G., & Miller, E. K. Integration of what and where in the primate prefrontal cortex. Science 276, 821-824 (1997).
5 Wallis, J. D., Anderson, K. C., & Miller, E. K. Single neurons in prefrontal cortex encode abstract rules. Nature 411, 953-956 (2001).
6 Pasupathy, A. & Miller, E. K. Different time courses of learning-related activity in the prefrontal cortex and striatum. Nature 433, 873-876 (2005).
7 Buschman, T. J. & Miller, E. K. Top-down versus bottom-up control of attention in the prefrontal and posterior parietal cortices. Science 315, 1860-1862 (2007).

Si se trata de convertirse en un explorador científico, las sesiones de pósters de los congresos científicos son una oportunidad ideal.
Centenares de investigadores cuelgan los resúmenes de sus trabajos en un plafón y durante varias horas atienden gustosos a todo aquél que quiera preguntarles algo sobre ellos.
La mayoría de estudios todavía no están publicados en revistas de referencia y no han pasado ese proceso de peer review que les acredita como un trabajo relevante. Hasta esa revisión de expertos previa a la publicación, la “verdad” científica no está otorgada y en principio no debes fiarte a ciegas de los resultados que se presenten, pero pasearte entre los más de 10.000 pósters que se expusieron durante el congreso de neurociencia de Washington DC, ir leyendo títulos aleatoriamente, y poder preguntar sobre aquello que más te llame la atención, para el freak científico es como el buffet libre de un hotel de lujo. A comer hasta que el cerebro no de más de sí.
En este post recogeré algunas conversaciones y os intentaré transmitir la sensación que puede producir inmiscuirse sin objetivo definido entre tal concentración de conocimiento.

La primera parada significativa fue ante un poster asegurando que el amor romántico intenso puede durar toda la vida, no tiene porqué decaer o cambiar a medida que la relación va cumpliendo años.
Bianca Acevedo de la State University en New York realizó fMRI de parejas que decían llevar enamoradas más de 20 años, y comprobó que al ver fotografías de sus compañer@s se activaban las mismas áreas cerebrales que otras parejas que acababan de enamorarse. Además, en las relaciones largas se apreciaba mayor actividad en zonas relacionadas con los lazos afectivos, y un descenso en circuitos relacionados con la obsesión. El trabajo de Bianca y Helen Fisher dice ser la primera evidencia fisiológica de que el enamoramiento puede mantenerse intacto mucho más tiempo de lo que se creía.

Continuando la expedición me encuentro a Leonardo Tonelli, psiquiatra de la Universidad de Maryland investigando la relación entre las alergias y la ansiedad. “¿cómo un efecto indirecto del malestar?” pregunté grabador de voz en mano.
Leo respondió “no, no… es un efecto primario; durante las alergias hay una reacción inflamatoria específica que nosotros pensamos que induce ansiedad. Cuando sufres una infección tu sistema inmunológico secreta citoquinas, moléculas que actúan en el cerebro y producen cambios de estados de ánimo, letargo, malestar… Esto ya está demostrado. La alergia es diferente, pero pensamos que las citoquinas específicas de la alergia actúan en una zona concreta de la corteza prefrontal del cerebro, muy próxima a la inflamación de las vías nasales, y contribuyen a la aparición de ansiedad patológica en personas susceptibles.”

Hiuyan Lau diseñó un test para comprobar si una siesta durante el día mejoraba la memoria y la capacidad de relacionar conceptos. Mostró caracteres ortográficos chinos a estudiantes de habla inglesa, y envió a la mitad de ellos a echar una siesta. Los que habían dormido recordaban mejor el significado de los caracteres, pero además, cuando se les mostraban nuevos grafismos formados por la combinación de los caracteres que ya conocían, eran capaces de intuir mucho mejor qué nueva palabra codificaban.
Según los resultados de su estudio, una siesta no sólo es efectiva para guardar memorias, sino también para reorganizarlas y extraer conceptos generales a partir de ellas.

Mi cerebro pedía estimulantes y fui a tomar un café con el canadiense Simon Overduin, amigo y excompañero del MIT . Ya puestos le pides que te explique de una vez qué intenta descubrir en su laboratorio, y te cuenta que analiza las diferencias de la actividad cerebral de las personas cuando hablan en voz alta con alguien, o cuando hablan para sí mismos sin pronunciar sonido alguno. Quiere ver si sólo hay diferencias en zonas motoras. Su verdadero interés está en el estudio de la conciencia, y en saber qué tiene en común esa voz profunda dentro de su cabeza, con lo que el cerebro planea expresar de manera audible. Todo es lenguaje, pero ¿procesa diferente el cerebro lo que piensa para él, de lo que planea decir a los demás?

Victoria Puig se negó a explicarme en sólo 4 frases todas sus técnicas, objetivos y estudios con macacos intentando averiguar cómo se procesan pensamientos complejos a nivel neuronal.
Pero a cambio fue quien me sugirió que prestara mucha atención a los temas de manipulación de neuronas con luz óptica y a los circuitos cerebrales. Y para colmo se ofreció a explicarnos más adelante sus investigaciones si le cedemos más espacio.
Como no Vicky! Un post entero te está esperando... ☺

Caracterizar circuitos cerebrales es precisamente para lo que quiere utilizar James Marshel la nueva técnica que ha desarrollado en la Universidad de California. Fui a verle atraído por el tumulto de gente que rodeaba su poster. En lugar de machete utilicé mi pase de prensa para abrirme camino entre la selva de científicos. Valió la pena. Me explicño que el cerebro está compuesto de centenares de tipos de neuronas diferentes, y que se conectan entre ellas formando circuitos con patrones de actividad específicos.
Él quiere marcar tipos celulares concretos para caracterizar la red neuronal que forman, y ver cómo esta conectividad se relaciona con una función determinada. Para eso utiliza un virus de conejo con el que introduce en las neuronas genes que codifican una proteína fluorescente. Así puede rastrear in vivo el funcionamiento sólo de un tipo celular específico.

Confieso que inicialmente presté atención al poster de Hao Huang por la expresión tan sonriente de su cara. Luego quedé noqueado tras leer el título de su trabajo “Bombesin-related neuropeptides excite hypothalamic melanin-concentrating hormone neuronsBombesin-related neuropeptides excite hypothalamic melanin-concentrating hormone neurons”… Uff!
Le dije: “Oye, yo no soy científico, ¿qué es la bombessin?”. Cambio de cara, máxima apertura posible de ojos, gotita de sudor por la frente… y explicación. Creí entender que la bombessin era una proteína que primero se descubrió en ranas, y luego se vio que jugaba un papel importante en el metabolismo de mamíferos. Se cree que está implicada en la regulación del impulso hacia la comida. Me explicó su investigación con los receptores de bombessin y los mecanismos por los que actúan en unas neuronas determinadas, pero la gotita empezó a caer por mi frente y no me atrevo a transcribir mucho más… Además, como su trabajo todavía no estaba publicado me pidió que no os explicara los detalles, y que en la foto no saliera el póster, no sea que alguno de vosotros le plagiéis la investigación antes que tenga tiempo de enviarla a una revista científica.

A Manuel Castellano lo conocía del interesantísimo tour que me ofreció hace unos meses por su laboratorio en la Rockefeller University de NY, donde estudia cómo las células ciliadas del oído son capaces de transformar un estímulo físico en una señal nerviosa. Es impresionante.
Manolo quiere entender porqué si estás en una fiesta ruidosa con alguien que habla muy bajito al principio no te enteras de nada, pero al rato entiendes perfectamente lo que te está diciendo. Eso ocurre porque las neuronas que van del cerebro al oído son capaces de ordenarle a las células ciliadas qué debe oír, y qué no debe oír tu cerebro; "afinan" el oído para percibir la voz de esa persona sin hacerle caso al resto de los sonidos que se producen a su alrededor. Se llama el efecto Cocktail Party.
Cuando le pregunté de manera más general por el congreso, también me dijo: “channelrhodopsin y halorhodopsin! ”, y añadió que un congreso así era más provechoso científicamente para alguien como yo que para los propios investigadores. Para ellos, lo fundamental de este evento es el networking y entablar relación directa con las personas que trabajan en tu campo.

Susheel Vijayraghavan del NIH me contó algo parecido. “Yo trabajo en el efecto de las monoaminas en el aprendizaje y la memoria, pero esto no es interesante. Disfruta del espíritu festivo de este carnaval de la neurociencia!. El congreso te da una visión holística muy buena de lo que está pasando en el campo. Este año lo que más me ha impresionado son las nuevas herramientas de investigación que permiten activar y desactivar neuronas para seguir sus circuitos. Estos grandes saltos en fisiología cerebral me dan la esperanza de que en el futuro podamos abordar algunas cuestiones por ahora intratables. Oye, te doy un toque el fin de semana, ok?”

La canadiense Mayte Parada de la Concordia University en Montreal se dedica a estimular manualmente el clítoris de las ratas (una técnica llamada CLS), y luego matarlas de golpe para extraerles sus cerebros y mirar qué zonas se tiñen por presencia de la proteína FOS, una indicación del área que estaba más activa en sus últimos instantes de vida. Mayte ha observado que cuando aplicaba una estimulación cada 5 segundos durante un minuto, la reacción cerebral era ligeramente diferente a cuando se estimulaban una vez por segundo.
Mayte me aseguró que todavía no se entienden bien los mecanismos fisiológicos del placer sexual femenino, y que muchas mujeres que no logran excitarse se frustran cuando quizás existe alguna disfunción física encubierta que podría ser tratada.

Y ya fuera de la sesión de pósters me cité con el crack valenciano Jose Carmena, con quien había contactado gracias a un comentario recibido en este post .
Hace 5 años, cuando hacía su postdoctorado en Duke, Jose ya consiguió que un mono moviera un brazo robótico a distancia, leyendo e interpretando la actividad de las áreas motoras del cerebro del mono cuando pensaba en mover su propio brazo.
Uno de los aspectos que faltan por solucionar de este control mental de neuroprótesis es que los mapas neuronales implicados no son del todo estables y necesitan ajustes diarios.
Ahora Jose Carmena dirige su propio laboratorio de Brain-Machine-Interfaces en la Universidad de Berkeley, donde investiga para entender mejor la representación neuronal de los movimientos y encontrar señales que se mantengan estables en el tiempo. En su comunicación del congreso anunció que dos de sus macacos habían consolidado la habilidad prostética motora durante varios días. Oiréis hablar más de sus investigaciones, no sólo en este blog.
Conocer a Jose y terminar cenando pescado con él y otros neurocientíficos en "El Sol de España" fue un inmejorable colofón a 5 días inmerso en el apasionante estudio del cerebro.
Ahora toca mover nuestras neuronas hacia la exploración de nuevos parajes científicos.