Apuntes científicos desde el MIT

A mediados del 2007 un grupo de científicos inyectaron la copia correcta del gen RPE65 directamente en la retina de 3 jóvenes de 22, 24 y 25 años que sufrían un tipo de ceguera congénita causada por la mutación de este gen responsable de codificar una proteína necesaria para el correcto funcionamiento de las células fotorreceptoras.

El 13 de Agosto de 2009, los responsables de este ensayo clínico de terapia génica en humanos confirmaron que las pruebas hechas 1 año después de la intervención mostraban una mejora radical en la visión de los pacientes, que se había mantenido en el tiempo, y que no había aparecido ningún problema o respuesta inmune en los ojos ni en otras zonas de sus cuerpo.

Se trata de uno de los avances más significativos en el esperanzador y controvertido campo de la terapia génica, pero también un excelente ejemplo para reconstruir el proceso científico desde la investigación básica hasta la posible cura de una enfermedad por el momento intratable.

Del laboratorio al hospital

En 1993 investigadores del National Eye Institute de EEUU descubrieron un gen encargado de metabolizar la vitamina A imprescindible para que los fotorreceptores de la retina reaccionen a la llegada de luz. Sospechando que su mal funcionamiento podría estar relacionado con problemas de visión, testaron pacientes y vieron que una mutación en dicho gen RPE65 estaba asociada a un tipo de ceguera infantil llamada Leber Congenital Amaurosis (LCA), cuyos afectados sufren diversos grados de déficit visual, incluso ceguera.

Tras establecer la relación entre mutación y LCA, los científicos crearon unos ratones transgénicos cuyo RPE65 estaba inactivo, para así hacer experimentos y comprender todos los aspectos relacionados con dicho gen.

Con estos Ratones Knockout (una de las herramientas más utilizadas en los laboratorios para investigar los aspectos bioquímicos que rodean a las alteraciones genéticas) descubrieron que los bastones y conos de la retina estaban completamente intactos, y simplemente no funcionaban porque no recibían vitamina A.

Eso habría la puerta a un posible tratamiento con terapia génica: si se lograba introducir la copia correcta del RPE65 en la retina de pacientes y hacer que se expresara con normalidad, produciría vitamina A y quizás se restauraría la visión.

Lo siguiente fue averiguar cómo transportar el gen al interior de las células de la retina.

Los virus saben muy bien cómo hacerlo, y por eso han sido utilizados durante décadas como vectores para introducir genes de manera dirigida dentro de las células.
Un grupo de investigadores utilizó copias inactivas de un Adenovirus (causante de resfriados comunes), para recombinar su material genético junto al RPE65 y permitirle infectar células de manera inocua sin generar una respuesta inmunológica.

Nuevos estudios con ratones demostraron a finales de los 90 que inyectando el virus vector en el fondo de sus retina se lograba que el gen RPE65 se expresara sin efectos secundarios aparentes.

Antes de ser probado en humanos, hacían falta evidencias más sólidas.

Un tipo de perros fue el siguiente animal de laboratorio utilizado. Sus ojos eran similares en tamaño y estructura a los humanos, y daba la casualidad que existía un modelo animal de perros con una ceguera parecida al LAC, causada también por problemas en el RPE65.

En el 2001 empezaron los experimentos de terapia génica con perros, y el resultado fue un éxito rotundo. Los perros mejoraban su visión, no sufrían problema alguno, y el efecto se mantenía al cabo de los años.

Este segundo aspecto era muy relevante (y también es lo más trascendente del artículo publicado el presente Agosto), ya que demostraba que los genes no sólo se expresaban en el interior de las células semanas después de su inyección, sino que se integraban correctamente en el genoma y reproducían junto con el resto de material genético en cada división celular.

Todo parecía listo para los ensayos clínicos con humanos.

Estos llegaron a mediados del 2007 con los 3 jóvenes aquejados de LAC. Los resultados publicados en 2008 confirmaron mejoras en la visión, que según el reciente artículo de 2009 se han incluso incrementado. Una de las pacientes dijo que, por ejemplo, ahora podía leer un reloj luminoso en el coche de sus padres cuando antes era completamente incapaz. Los científicos especulan que ciertas áreas del cerebro podrían estar adaptándose a las nuevas señales visuales contribuyendo así a la progresiva mejora de la visión.

Tales resultados son de gran esperanza para los afectados de una enfermedad sin tratamiento como la LAC, pero significan también un fuerte espaldarazo al campo de la terapia génica.

El concepto subyacente a la terapia génica es muy sencillo: remplazar genes defectuosos por copias correctas, silenciar los que funcionen mal, o introducir nuevos genes para combatir alguna enfermedad.

Aunque hace más de 40 años que los científicos trabajan en estas líneas de investigación con notables resultados, todavía no existe ningún tratamiento que haya superado la fase experimental. Además, en 1999 se produjo la muerte de una joven de 18 años durante su participación en un estudio de terapia génica, con lo que las alarmas sobre su seguridad dificultaron su progreso.

El resultado de los estudios sobre LAC, junto con otros que utilizan nanopartículas para la terapia génica sobre el cáncer, afianzan el interés por dicha técnica y muestran a la perfección el laborioso camino recorrido desde los laboratorios hasta la cama del hospital.

Tan pronto me enteré que la OMS había aumentado el nivel de alerta de 5 a 6, y declarado que la gripe causada por el H1N1 ya tiene status de pandemia, llamé a un físico granadino que sabe mucho mejor que la mayoría de médicos y epidemiólogos (eso lo digo yo) cuál es el estado real de la situación, porque su trabajo en el Centro de Operaciones de Emergencia de la sede de la Organización Mundial de la Salud en Washington DC es (y eso lo dice él) estar al corriente de toda la información que llega sobre la pandemia en el continente americano, gestionarla, establecer recomendaciones junto a su equipo, y enviar un informe al final del día a los países de América y la sede central de la OMS.

En serio, Antonio Zugaldía está en una muy buena posición para ofrecernos una visión desde dentro del organismo que gestiona la pandemia.

Pere (por teléfono): Antonio, ¿podemos quedar un rato esta tarde y me explicas bien lo del virus?
Antonio: Sí, claro; que falta hace, termino de enviar el informe y nos vemos …

7pm, en la 18 con Jefferson Dr, en frente del Bertucci’s

- A ver… ¿cuál es ese mensaje tan importante?
- Pasar a nivel de alerta 6 significa que el virus se está extendido más, pero no que sea más severo, no tiene nada que ver con la gravedad. De hecho, se podría tener un nivel 6, la fase máxima de pandemia, sin un sólo muerto.
- Qué cambia a nivel práctico?
- Al declararlo formalmente una pandemia asumimos que la prioridad es la mitigación y no la contingencia, es decir, no tiene ningún sentido por ejemplo poner restricciones a los vuelos entre países. En cambio, lo que debemos estar seguros es tener fármacos preparados para tratar los casos graves que aparezcan, y conseguir una vacuna lo antes posible.
- Entremos a tomar algo a ver si consigo sacarte algo menos “oficial”…

Ya dentro del Bertucci’s, acompañados por un par de cervezas, y habiendo roto el hielo charlando de otros asuntos….

- Hace dos semanas tú mismo me dijiste que lo extraño era que no estuviéramos ya en fase 6…
- Esto… ¿eso dije?
- Sí, no lo niegues!
- Bueno… Como te dije el cambio de fase no tiene nada que ver con la gravedad del virus, sino con su distribución a nivel mundial. Fase 4 es cuando un virus nuevo se empieza a transmitir entre personas de un mismo país. Fase 5 cuando lo hace dentro de un mismo continente. Y 6 cuando ya se expande entre continentes.
- Pero esto no se descubrió ayer! Hace semanas que ocurrió, no?
- Teníamos la sospecha, pero aquí mandan los científicos. Hasta que una comisión de expertos reunidos por la OMS confirmó que no eran casos puntuales, sino que sin ningún género de duda estábamos frente a algo masivo, no se declaró fase de pandemia.
- Internamente estabais convencidos…
- Lo sospechábamos, por eso en las ruedas de prensa de las últimas semanas ya se empezaba a insinuar que estábamos cerca de la fase 6. Las investigaciones apuntaban en este sentido.
- No será que vista la alarma que se creó con la gripe porcina…
- ¡No la llames porcina!
- Vale, vale… qué sensible… ¿por qué tanta historia con el nombre?
- Lo tuvimos que cambiar. Por ejemplo porque se generaron pánicos injustificados y algunos países empezaron a sacrificar cerdos de manera masiva.
- Como Egipto
- Sí
- Y no tenía ningún sentido?
- Ninguno, y la OMS lo dijo desde el primer momento. Se puede comer carne de cerdo sin problema.
- Entonces cuál es el nombre definitivo?
- Virus de la influenza A (H1N1). Y es correcto añadir “novel”, porque el de la gripe estacionaria también es H1N1. Y el que hablamos es nuevo, una variedad distinta.
- Lo que te decía… vista la gran repercusión en los medios… ¿no os contuvisteis de llamarle pandemia para evitar alarma social?
- No. Y déjame que te explique una historia. Dio la casualidad que el primer día que esto estalló la directora general de la OMS estaba aquí en Washington por otro asunto. Saltó la alarma, se activaron todos los centros de operaciones de emergencia (como en el que yo trabajo) y como Margaret Chan se encontraba aquí, las primeras reuniones con expertos y contactos con países a nivel mundial se hicieron en nuestra oficina. Era la primera vez que yo la conocí en persona y vi cómo actuaba. Y te digo una cosa: Consulta a los expertos y toma las decisiones que hay que tomar. Subió inmediatamente de fase porque era lo que se debía hacer. No le tembló el pulso.
- Tal como ha ido todo, ahora todo se percibe como una reacción “ligeramente” exagerada…
- Este es un punto que vale la pena aclarar. Por una parte, la visión que transmitieron los medios no fue completamente fiel. Se habló mucho, excediéndose en alarma, sin explicar con cuidado qué ocurría exactamente. Desgraciadamente datos y medios van por caminos diferentes.
- Esto lo dice el empleado de la que no le tiembla el pulso subiendo el nivel de alarma… no entremos en este tema que nos extendemos…
- Ok… pues la otra, y más importante: es la primera vez que detectamos una epidemia con tantísima antelación. Por primera vez tenemos en nuestras manos un nivel de vigilancia y prevención tan avanzado que nos permite detectar tan pronto el brote de la nueva gripe, y podemos intentar controlarlo en un estadio tan inicial, antes de que quizás se haga más grave.
- Ya…
- Si esto hubiera ocurrido algunos años atrás, nos hubiéramos enterado al cabo de unos meses, y sin duda estaríamos hablando de mayores cifras de fallecidos. Porque no debemos olvidar que este virus está causando muertes.
- No tantas…
- Cierto, muchos menos que otras enfermedades. Que la gripe estacional sin ir más lejos. Pero… ésta es nueva y eso genera incertidumbre. La gripe normal se conoce bien, sabemos su comportamiento, cuando va a pasar, la población está preparada, tenemos campañas de vacunación, medicamentos,… y a pesar de eso, efectivamente provoca más muertes. Pero el asunto es que hace unas semanas nadie sabía qué ocurriría con al nueva gripe.
- Entonces tú crees que se ha actuado bien.
- Verdaderamente lo pienso. En perspectiva… ¿ciertas medidas han resultado innecesarias? Quién sabe… pero yo, como ciudadano, lo que espero de un organismo internacional como la OMS es que reaccione rápido, no con complacencia, o que espere a verlas venir…
- Y desde dentro cómo lo ves… dinos la verdad…
- Seguro que hay mil cosas que podríamos haber hecho mejor, pero en general hay una sensación de que estábamos mejor preparado que en otras ocasiones. Desde la crsis de la gripe aviar ha habido trabajos preparatorios y eso ha ayudado bastante.
- Hay gente diciendo que se debería prestas más atención a otras enfermedades más graves…
- Una cosa no quita la otra. Los compañeros encargados de proyectos relacionados con otras enfermedades los han mantenido, sí es cierto que han tenido que hacer unas cuentas horas extra para llevarlo todo adelante. …
- Oye, y qué hace un físico aquí metido?
- Je, je… los físicos estamos por todos lados... Unos llegan a secretarios generales de la OTAN, y otros a magos como Tamariz…
-
- Como científico te acostumbras a resolver problemas, a aprender rápido, y a adaptarte a otros ambientes. Durante un tiempo trabajé en la Universidad e hice “cosas de Físico”, pero desde hacía tiempo también quería trabajar en Organismos Internacionales y aplicar las herramientas que conocía a otras áreas menos abstractas, más cercanas a lo que “de verdad” pasa por el mundo. Me fui a un par de años a Bruselas a hacer investigación en desastres y emergencias complejas. Ahora estoy aquí para aprender más sobre la componente práctica.
- ¿No es mejor ser epidemiólogo?
- A mi me gusta más encargarme de la gestión y el análisis de la información, y no sólo durante epidemias, también en desastres naturales. Los epidemiólogos en estos casos mandan en todas las cuestiones técnicas y de investigación, pero son los especialistas en desastres los que hacen la coordinación.
- Porque no ven el retrato global…
- Exacto.
- Y vosotros que sí lo veis, qué pensáis que ocurrirá?
- Que va para largo. Esta gripe estará tiempo entre nosotros y debemos mantenernos activos. Por ejemplo, la temporada de gripe estacional empieza ahora en el hemisferio sur. Pero parece que el virus no es severo y tenemos los recursos para hacerle frente.
- Y no va mutar a algo más patógeno?
- Esto es impredecible, espero que no.
- A ver… Mr. “Tengo toda la información”… impredecible del todo no será. Alguna impresión tendréis después de haber investigado el virus…
- ☺… sí. Ahora que lo conocemos mejor, por sus características creemos que podríamos tener una segunda oleada no sabemos si más virulenta, pero no parece que se vaya a convertir en algo tremendamente grave…
- O sea que tranquilos…
- Sí. Sólo hay que tener mantener medidas de higiene básicas e ir al hospital cuando se identifiquen casos graves. Nosotros a continuar trabajando, pero la gente puede estar muy tranquila.

No me lo saco de la manga. Estoy invitado a participar en un seminario de periodismo científico el próximo 22 de Mayo en Acapulco, y después tenía previsto pasar un par de días en México D.F.
Obvio que es un detalle nimio, pero ¿vosotros apostaríais a que sí terminaré yendo, o no?
He buscado mucha información, hablado con expertos, y nadie tiene una opinión sólida sobre si dentro de 3 semanas la situación estará ya normalizada, o si se habrá agravado todavía más.

El martes le pregunté a un virólogo de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU:

- Pues yo tenía pensado ir a México…
- ¿Qué fechas?
- Volaría el 21 de Mayo
- En principio para entonces el brote ya estará bastante controlado.
- Ah, si? Seguro???
- No hombre…, seguro no. Pero si el H1N1 todavía continúa propagándose dentro de 3 semanas y media sin haber podido frenarlo, hasta el punto que todo México quede paralizado, entonces sí estaremos enfrentándonos a un problema muy serio.
- Y no crees que sea esta la situación?
- Yo creo que no, que lo peor ya habrá pasado.

Hoy jueves le he vuelto a consultar, y su respuesta reflejaba una preocupación considerablemente mayor.

Claro, cuando comparas las cifras actuales de fallecidos con los centenares de miles de muertes que causa cada año la gripe común, es lógico responder con un “tampoco hay para tanto”... Es cierto que fuera de México, los casos descubiertos no son severos en absoluto. Pero éste no parece ser el factor más importante.

La preocupación principal viene de la aparente facilidad con que se transmite el virus entre personas.
El H5N1 de la gripe aviar del 2003 tenía una mortalidad altísima del 61%, y el SARS presentaba un muy considerable 17% , pero al producirse tan pocas infecciones se pudieron controlar muy bien y en ninguno de ambos casos se pasó de los 300 fallecidos. Sin embargo, en la famosa gripe española del 1918 perecieron 40 millones de personas a pesar de que su mortalidad fue “sólo” del 2.5 %.

Si se cumple lo que dice este titular (la gripe puede afectar de forma “leve” al 50% de la población europea ), hay motivos de alarma más que justificados. Sobre todo, porque este “leve” puede convertirse en “moderado” o “grave” si el H1N1 se recombina con otros virus y aparece una variedad más patógena o resistente a medicamentos.

Esta es la siguiente gran incertidumbre. Más que nada, porque es algo que ocurre de manera frecuente. De hecho, es la combinación de un virus humano, dos porcinos, y uno aviar lo que ha producido la cepa de H1N1 que tiene la maldita propiedad de, además de transmitirse de cerdos a humanos, no detenerse aquí y a diferencia del SARS y el virus de la gripe aviar del 2003, poderse contagiar fácilmente entre personas.

Esto es lo que marca la diferencia. Porque una vez dentro de tantos individuos, puede volver a mutar o recombinarse hasta convertirse en algo más patógeno e infeccioso.

Si todo continuara igual, deberíamos poder controlar “rápidamente” el H1N1. Pero es tal componente azaroso lo que mantienen en vilo mis opciones de ir a México dentro de 3 semanas.

Obvio que en estod momentos resulta absurdo inventar respuestas y pronosticar sobre una situación tan ínfimamente importante como cierta visita individual a Acapulco. Pero nos sirve para plantear el grado confianza o alarma que tenemos sobre esta situación. ¿qué creéis? ¿podré viajar a México el 22 de Mayo?

Mi optimismo me inclina a pensar que sí. Aunque si realmente se expande a una pandemia global y la OMS declara el nivel de alerta 6, casi podría resultar indeferente...

Lunes 16 de marzo del 2009, 10:20 de la mañana; Primera pausa en el congreso sobre epigenética que se está realizando en el auditorio Natcher del campus del NIH en Bethesda, Maryland, US.

Salgo de la sesión introductoria convencidísimo de que la secuencia del ADN sólo es una parte de la información que contienen mis genes. Depende de lo que haga con mi vida, activaré y desactivaré algunos mediante modificación de histonas, ARN’s de interferencia…, y sobre todo un mecanismo llamado metilación.
¡Adiós al determinismo! la información genética no es tan estable como me pensaba; va modulándose constantemente en función de mi dieta, el ambiente que me rodea, o las vivencias que experimente. Pero algo me deja todavía más inquieto: mis hijos podrían heredar algunas de estas adaptaciones.

Reviso el programa, y en la sesión de tarde descubro un nombre familiar: Manel Esteller, director del programa de epigenética del cáncer en el IDIBELL de Barcelona. “Mira qué bien! Es el mayor experto de España, a ver si puedo saludarlo…” pienso segundos antes de levantar la cabeza y encontrármelo a escasos 5 metros de mí.

- Hola Manel! Soy Pere Estupinyà, te acuerdas de mí? Te entrevistamos en redes hace un par de años…
Hombre Pere! Sí, claro… ¿qué haces tu por aquí?
- Larga historia… oye, te apetece tomar un café?
Sí, vamos. Llegué ayer y tengo un jet-lag horrible…
- Pues subamos a la cafetería. O prefieres que nos veamos más tarde si quieres oír la siguiente sesión…
No, no… me la salto. Además regreso a España esta misma noche.

10:30 AM, cafetería feísima, armados de alitas de pollo, coca-cola, y café.

- Así qué tal estás? Cómo os va a los científicos?
Diría que mejor que a los periodistas, no?
- Eso seguro… pero no os afecta a vosotros la crisis?
Si, claro, pero por suerte la notamos menos que en otros campos
- ¡Uno que no se queja de la financiación!
Yo no he dicho eso… en los últimos años hemos mejorado, pero en inversión científica España todavía está muy por detrás de países con su mismo potencial económico.
- Por qué ha ocurrido esto?
Nunca hubo perspectiva a largo plazo. Los políticos tienen una agenda de 4 años, pero deben entender que la ciencia avanza más lenta, y que se requieren apuestas fuertes y mucha continuidad. Sólo así aporta desarrollo social y económico.
- Hablaremos después de esto, pero antes deja que te pregunte algo que me intriga: esto de las metilaciones, que afectan al ADN en función de las experiencias que vivimos y modifican aspectos de nuestro cuerpo, o nos predisponen a enfermedades… ¿se transmite a la siguiente generación o no? Por cierto… ¿te puedo grabar?
Sí, graba tranquilo… Mira, la metilación de ADN es algo muy común, y de hecho los patrones están muy conservados entre especies. Es obvio que esta epigenética normal se transmiten de padres a hijos. Pero tú lo que me preguntas es si las alteraciones que acumulamos en nuestra vida, y que modifican la expresión de algunos genes, también se manifiestan en las células germinales y pasan a la descendencia... Pues claramente sí. Estamos recuperando una especie de neolamarckismo; algunos caracteres adquiridos se pueden heredar.
- Esto era insospechado sólo unos años atrás!
Cierto, pero si lo piensas bien tiene mucho sentido evolutivo. Los genes son la información básica, la materia prima, pero es necesario que se modulen de alguna manera, y parecería lógico que estas adaptaciones se transmitieran a la siguiente generación. La epigenética en el fondo es muy darwiniana. Imagínate una mujer asiática que llegue a EEUU y tenga una dieta totalmente diferente. La secuencia de sus genes no cambia, pero la expresión de ellos lo hace sin duda, y sería normal que algo pasara a sus hijos para que ya nacieran mejor preparados para el entorno en que les tocará vivir.
- Esto puede tener repercusiones muy profundas en cómo entendemos la evolución, no? En la rapidez de los cambios observados…
Exacto! Este es un punto clave. La evolución por mutaciones en la secuencia del ADN y posterior selección es muy lenta. La herencia epigenética podría haber acelerado el proceso.
- Impresionante… pero hablemos de medicina. La epigenética está implicada en muchas enfermedades, no?
Sí, sobretodo en el cáncer. La primera metilación en un tumor humano se descubrió en 1982, pero por limitaciones metodológicas no se pudo continuar investigando. Fue en 1995 cuando se observó un gen supresor de tumores, el p16, que se inactivaba por metilación del ADN y causaba cáncer. Desde entonces el campo ha vivido una explosión y hemos encontrado biomarcadores de un montón de enfermedades
- ¿Pero las curaréis algún día o no?
¡Ya hay cuatro fármacos epigenéticos aprobados! Para leucemia y linfoma
- Ah sí? ¿cómo actúan?
Reprograman la célula para que exprese los genes inactivados. Los despiertan, los devuelve a la actividad. De hecho el domingo estaba en Madrid rodeado de hematólogos entusiasmados por la presentación de un nuevo medicamento para un tipo de leucemia que antes no tenía tratamiento.
- Y la cura?
De momento no la cura del todo, pero expande muchísimo la supervivencia. Piensa que antes no había nada que hacer, sólo cuidados paliativos.
- Ahora recuerdo que tú, cuando investigabas en EEUU, hacías estudios con gemelos, no?
Sí, empezamos simplemente viendo que a pesar de nacer con la misma secuencia de ADN, su epigenética iba cambiando con el tiempo en función del ambiente en el que cada uno vivía. Ahora lo que hacemos es comparar gemelos concordantes y discordantes respecto ciertas enfermedades.
- ¿?
Concordantes son los que si uno sufre diabetes, al otro le aparece pronto. Y discordantes son los que uno nunca termina sufriéndola. Así miramos si hay alteraciones epigenéticas que expliquen la enfermedad.
- Habéis tenido resultados?
Sí, vimos un efecto muy claro en enfermedades autoinmunes. Hay gemelos con poca metilación que expresan antígenos de manera aberrante, y producen muchos anticuerpos que reaccionan contra proteínas de su propio cuerpo. Estos son los resultados más interesantes que tenemos.
- Os deberían dar más dinero…
Eso, eso… ☺
- Tu qué estrategia de financiación crees que es mejor, ¿tener menos grupos de investigación pero con mayores recursos, o más grupos repartiéndose el dinero?
Yo quiero muchos grupos con muchos recursos
- Ya, ya… pero reconocerás que hay investigaciones que si se cortaran, tampoco pasaría nada…
Claro, lo importante es premiar la excelencia científica, las investigaciones que ya han demostrado su valía y que tendrán un impacto en la sociedad.
- Es tan obvio… ¿esto no se hace?
La tendencia es al café para todos, porque políticamente es más conveniente
- El otro día hablaba con un joven investigador español que ha ganado una plaza en una universidad americana y me decía: “cuando llegué me preguntaron qué necesitaba para montar mi laboratorio, me lo dieron, y me dijeron que me evaluarían en 7 años. Estoy acojonado, sé que si no obtengo resultados será sólo por mi culpa”
Eso es lo ideal en investigación, pero tampoco es tan habitual.
- Volvamos a las metilaciones… qué hace que estemos más o menos metilados?
La dieta, por ejemplo. El ácido fólico es un precursor de las metilaciones, y los alcohólicos están hipometilados porque no tienen vitamina B12, que es otra fuente de metilos. Y hemos visto que este déficit está implicado en cáncer de hígado y cirrosis hepática.
- ¿Pero es mejor estar más metilado o menos?
Lo justo. Las metilaciones son imprescindibles, necesitamos un mínimo, pero pasarse es perjudicial
- Porque estas metilaciones… son dirigidas? Afectan a genes específicos en función de tus experiencias?
Claro, están hechas para eso. Su función es reaccionar específicamente sobre lo que vayas haciendo en tu vida
- Qué otros hitos habéis conseguido?
Estamos siguiendo los pasos del genoma humano para hacer el epigenoma humano completo, y poder comparar células sanas con enfermas. En mi laboratorio de Barcelona coordinamos un esfuerzo financiado por la UE, en el que nos encargamos el cáncer de colon. Por otra parte acabamos de secuenciar los virus de doble cadena de ADN como el Epstein-Barr, el papiloma virus y el de la hepatitis B. Estas enfermedades causan más de 2 millones de muertes cada año.
- Y se podrían hacer tests epigenéticos para detectar predisposición a enfermedades?
Sí, los biomarcadores. De hecho la FDA estadounidense está a punto de aprobar un marcador para el cáncer de próstata. Uno de los problemas de este cáncer es que la prueba del PSA da muchos falsos positivos. Ahora sabemos que en la mayoría de casos hay un gen metilado, y esto puede mejorar el diagnóstico.
- Y en cuanto comportamiento, veis si la epigenética modifica nuestro carácter?
Seguro que lo hace, pero no es tan conocido. Yo tengo un proyecto con científicos de Boston en el que estudiaremos si ser zurdo o diestro, o que un ojo domine sobre el otro, está relacionado con cambios epigenéticos durante las primeras etapas del desarrollo. Cogeremos ratas, les taparemos un ojo durante semanas, y veremos si la expresión de sus genes se modifica debido a metilaciones.
- Y si transmiten ese cambio a sus hijos…
Podríamos mirarlo, sí.
- Oye, quizás querrías ir al congreso
Uy! Ya son casi las 11 y media! Si, si…. Vamos.
- Ok, te acompaño. Por cierto, llegaste a ver la entrevista de redes?
No, se me pasó
- Ah, pues ya te la enseñaré…

El lunes por la tarde cogí frío. Estaba sentado cerca de la puerta del bar-restaurante Vapiano y cada vez que alguien entraba me llegaba una bocanada de aire gélido.
Hoy me duele la garganta… ya está!, alguno de los más de 200 virus diferentes que pueden causar un resfriado común ha logrado vencer mis defensas y se está multiplicando en la parte más interna de mi nariz.
Seguro que me lo habrá pasado MJ , David, Lucie, o algún otro miembro del equipo del Genographic Project con quien estaba. Quizás fue el mismo Spencer Wells , que también andaba por ahí… Claro, con tantas presentaciones y apretones de manos, a la que alguien se hubiera cubierto un estornudo antes de saludarme, y yo después me hubiera tocado despistado la nariz o los lagrimales de los ojos… rhinovirus en mi cuerpo!

No está claro si el frío que entraba por la puerta influyó demasiado en la flojera del sistema inmunológico que permitió a mi virus acampar con éxito. Se dice que es un mito, y muchas de las investigaciones realizadas no establecen una relación directa entre la infección y las bajas temperaturas (si en cambio con el estrés), pero un estudio del centro para el resfriado común de la Universidad de Cardiff vio que estudiantes inoculados a los que ponían los pies en agua fría durante 20 minutos, se contagiaban el doble de los que los mantenían calentitos. Los científicos proponen que cuando el cuerpo siente frío hay zonas en las que disminuye el riego sanguíneo, como la nariz, y puede ser que el virus no encuentre tantas células de defensa oponiéndose a su invasión.

Da igual, ahora que la infección se ha establecido, ya no la puedo detener. Como mucho podría intentar controlar los síntomas mientras mi sistema inmunológico se encarga de crear más defensas y anticuerpos específicos para el virus concreto que me está incordiando, pero esto requiere varios días.

Lo curioso del caso es que los molestos síntomas que sufro y sufriré en breve no los causa la acción del pobre virus; él no pretende hacerme mucho daño para que pueda ir por ahí contagiando otra gente. Los efectos del “resfriado” en verdad los provoca mi sistema inmunológico mientras trata de vencerlo.
El rhinovirus (digo rhinovirus -en la foto- porque es el más común, pero podría ser un adenovirus, un coronavirus… o cualquiera de las 12 familias de virus diferentes que generan lo que entendemos por un constipado) se instaló inicialmente dentro de células en el fondo de mi nariz, justo por detrás del paladar. Ha tardado un par de días en reproducirse y escaparse por millones de cada una de ellas, por eso es ahora cuando empiezo a notar los primeros síntomas: un dolor de garganta inducido por las citoquinas que los glóbulos blancos de mi sistema inmunológico están enviando para avisar que en esa zona se está produciendo una infección. Estas molestas señales de alerta se dedican a inflamar la parte superior de mi garganta y a estimular los nervios sensitivos; la clásica irritación que notamos los primeros días del catarro.

De momento todavía no me duele la cabeza, pero pronto otra citoquina llamada interferón irá a mi cerebro y hará que me sienta fatigado, espeso, pierda apetito, me duelan los músculos, y quizás me suba la fiebre. Ella pretende que descanse, que guarde energía y colabore en el proceso de recuperación, pero yo si puedo me tomaré algún sobrecito para neutralizar su efecto y hacer vida normal. Aunque quizás sea contraproducente...

Tampoco tardaré mucho en empezar a moquear. La inflamación se trasladará a zonas más centrales de la nariz, y allí los vasos sanguíneos empezarán a dilatarse y supurar agua para tratar de expulsar el máximo de virus posibles. Con el agua también eliminaré los restos del combate, glóbulos blancos destrozados que espesarán el líquido y le darán esa consistencia mucosa y color verdoso.

Para intentar que la congestión no bloquee completamente mi nariz, unos nervios del sistema nerviosos autónomo harán que las venas de cada agujero de mi nariz se vayan dilatando alternativamente cada 3 minutos aproximadamente. Los conductos lagrimales también se inflamarán y harán que me duela la parte de arriba de la nariz y mis ojos esté irritados. Si la inflamación alcanza partes profundas de la laringe, empezaré a toser para evitar que el moco llegue hasta los bronquios.

Espero poder evitarlo, pero en el tratamiento no me meto, porque para eso están los médicos y la sabiduría popular. Además, como de costumbre he encontrado versiones bastante diferentes en las fuentes consultadas, y tras leer que la revisión científica más actual sobre el tema concluye que la vitamina C no previene ni mejora demasiado la evolución de los resfriados, ya me he desesperado…

Hace unas semanas mi amigo Peter McCormick me invitó a pasar un largo fin de semana en el estado de Colorado, en plenas Montañas Rocosas. Allí tuve la oportunidad de conocer a su padre, el epidemiólogo de la Universidad de Texas Joseph McCormick.

Joseph es el autor del libro “Level 4: virus Hunters of the CDC ”, en el que relata sus años vividos en África persiguiendo virus como el ébola, la fiebre de Lassa, o el de Crimea-Congo, todos ellos catalogados dentro del nivel de bioseguridad 4 (el más alto que existe).
Charlar sobre sus experiencias fue una de las conversaciones más interesantes que recuerdo.

Actualmente Joseph investiga sobre temas relacionados con la Salud Pública de Estados Unidos. Cuando le pregunté sobre la problemática de la obesidad en su país, me llevó a su despacho, se conectó a internet, y me mostró un estudio realizado por el CDC (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades de US) que me dejó impactado.

Fijaros en los siguientes mapas:

El primero refleja el ritmo al que aumentó el porcentaje de población obesa en Estados Unidos entre 1985 y 2006.

En el segundo podéis ver cómo, con un retraso de 3 o 4 años, la diabetes va siguiendo el mismo camino.

Podéis descargar los mapas y obtener más información aquí

Acto seguido Joseph McCormick me preguntó cuál era la situación en España. Todavía abrumando respondí algo parecido a: “No estoy seguro. Sé que hay datos preocupantes sobre el aumento de la obesidad infantil, pero diría que en general no es un problema tan grave como en Estados Unidos”.
Joseph me miró con cierta cara de escepticismo, buscó varias publicaciones científicas en la web, y empezó a leer. Al poco me comenta: “vuestra situación actual es muy parecida a nuestros mapas de hace unos 15 años. Ya habéis entrado en plena curva ascendente en lo que se refiere a obesidad, y estáis siguiendo nuestra misma tendencia. Posiblemente empezareis a notar pronto el fuerte incremento de diabetes. Yo sí que me preocuparía un poco… quizás todavía estéis a tiempo de hacer algo para evitar llegar a nuestros extremos.”

PD:
Recordé esta historia en Costa Rica. Uno de los días lo dedicamos a visitar centros hospitalarios en San José, a analizar problemas específicos de salud pública en ese país, y a entrevistarnos con responsables del sistema sanitario.
Durante una de las charlas nos dijeron que la obesidad también estaba creciendo de forma alarmante. Culpaban a los nuevos hábitos alimenticios y a la proliferación de comida rápida. Me sorprendió un poco porque en US una de las excusas para justificar el consumo de fast food es su bajo precio, pero en Costa Rica esta excusa no servía. Entonces observé un detalle que me pareció significativo. A media charla nos habían ofrecido un plato de fruta, con papaya, melón, piña y una mandarina. Todos nos comimos la fruta, pero como podéis observar en la foto, quedaron algunas mandarinas. El pequeño esfuerzo que suponía dejar el boli y pelarlas fue suficiente para escoger la opción más cómoda. No se vosotros, pero a mi algo parecido me ocurre casi cada día...