Apuntes científicos desde el MIT

Revisando la sección de ciencia del New York Times encontré la noticia de la muerte de Paul Zamecnik , codescubridor del ARN de transferencia.

Me pregunto porqué no llegué a hablaros de mi visita el pasado febrero a su laboratorio del Massachusetts General Hospital , donde “el científico vivo que más merecía el Nobel de los que no lo tenían” (como su nieta me dijo que le citaban), continuaba investigando a sus 96 años.

Conocí a la nieta de Zamecnik a finales de enero en el bar Marvin’s y de casualidad. Como de costumbre. Tras las primeras presentaciones y contarle los motivos de mi inmediato viaje a Boston me dijo: “deberías entrevistar a mi abuelo”. “¿Quién es tu abuelo?”. “Un científico muy importante, que descubrió algo del ADN, y dicen que es la persona que no tiene el Nobel y más lo merece”. Sonaba bien, pero Natasha terminó de convencerme cuando tras preguntarle la edad de su abuelo me respondió: “96 años, y todavía acude casi a diario a su laboratorio! La investigación y la biología son su vida”. A las dos semanas estaba sentado frente a Paul Zamecnik en su despacho del MGH.

Su nieta no exageraba. Acabo de escuchar la grabación de nuestra charla y he rememorado el momento en que alguien abrió la puerta y le entregó una caja de unos 20x30 cm. Paul Zamecnik leyó la etiqueta, y exclamó “ya han llegado!”. Se giró hacia mi sonriente e ilusionado y me dijo: “estas células son muy especiales, son células humanas de un paciente con fibrosis quística y cáncer de páncreas. ¿Sabes? De los 3 mil millones de pares de bases que tiene el genoma humano, a estas células les falta un fragmento de TTT en un gen específico. Esta mutación es la que causa el 75% de los casos de fibrosis quística. Nosotros estamos viendo si podemos repararla utilizando un ARN mensajero que inserte UUU en la cadena complementaria, y luego las sustituya por CCC con unas enzimas especiales. ¡Es un trabajo precioso!”

Me dejó impresionado. Con el tono más respetuoso que pude expresar, le pregunté qué le motivaba a seguir investigando con tal pasión a su avanzada edad. Me miró como si hubiera preguntado algo muy extraño, como si la respuesta fuera del todo obvia, y contestó entrecortado: “bueno… es muy estimulante… nosotros creemos que puede haber una relación entre la fibrosis quística y el cáncer de páncreas, y que quizás haya un virus implicado... nadie más está haciendo esto... Es como un misterio, y solucionarlo podría ayudar a mucha gente… Además, este campo de la biología molecular avanza a un ritmo tan frenético que siempre te mantiene expectante. Todavía recuerdo, hace ya muchos años, cuando conseguimos insertar un pedacito de gen humano en una bacteria, y más tarde en el núcleo de una célula animal. En esos momentos se acercaba la fecha de mi teórica jubilación, pero… ¿¿cómo vas a parar entonces?? Las posibilidades que se abrían eran excitantes!”

Recordé de golpe estar frente a uno de los biólogos moleculares más reconocidos del siglo XX, que había ya cumplido los 40 cuando Watson y Crick descubrieron la estructura del ADN. Cuando le pregunté cómo vivió él esta revolución se levantó, cogió un libro, y me hizo leer un párrafo.

El libro era el clásico “The Eighth Day of Creation”, que narra la historia de cómo en los años 60 - 70 se desarrolló el campo de la biología molecular y la revolucionaria posibilidad de manipular el ADN de los seres vivos. La cita que Paul Zamecnik me señaló orgullosos era un fragmento en que él mismo relataba su encuentro con James Watson en verano de 1954: “(…) Miré la joven cara del Dr. Watson por encima de su jersey blanco irlandés, después a su modelo de ADN de doble cadena, y le pregunté cómo las instrucciones del ADN se transformaban en una secuencia de proteínas. ¿Se copiaban directamente como si fuera una plantilla? ¿o servía para generar un ARN? Lo segundo parecía probable, pero no teníamos ninguna respuesta. ¿Cómo se desenrollaba esta complicada doble hélice? Watson sonrió mostrando inseguridad. Existía un abismo entre el ADN y la síntesis de proteínas”.

Era el gran misterio de esa época, y la obsesión científica de Paul Zamecnik. Pocos años después, él y sus colegas contribuirían a cerrar tal abismo con un descubrimiento clave en la historia de la biología: la caracterización de una molécula llamada ARN de transferencia (ARNt) cuya misión es transportar los aminoácidos a los ribosomas, los orgánulos celulares donde se fabrican las proteínas.

Éste fue el primer gran éxito científico de Zamecnik. El segundo se produjo a finales de los 70, y como muchos conceptos novedosos fue inicialmente acogido con escepticismo. Paul Zamecnik propuso usar fragmentos de ARN para inactivar genes específicos, en lo que llamó terapia antisentido. Conociendo la secuencia del gen defectuoso, podemos sintetizar una secuencia genética que “se enganche” al ARN mensajero de ese gen y lo bloquee.

En la actualidad ya existen algunos fármacos utilizando el concepto de terapia antisentido desarrollado por Zamecnik, y varios más están siendo testados en estudios clínicos.

Pocas cosas avanzan tan rápido a lo largo de una vida como el conocimiento científico. ¿cómo vamos a parar? Es excitante.

Llevamos tiempo oyendo que algún día podríamos utilizar chips de ADN para saber en qué grado nuestros genes nos predisponen a sufrir problemas de corazón, diabetes, depresión, obesidad, cáncer… y otros aspectos más banales de nuestras características físicas, conducta o habilidades.
Pues bien, ya no es una promesa. El futuro ha llegado. No le demos más vueltas. Este invierno el sueño de la genómica se ha materializado. No hay condicionantes, ni trucos, ni es una tecnología al alcance de sólo unos pocos. Ya puedes visitar la web de la empresa 23andme , rellenar un formulario , pagar 1000 dólares con tu tarjeta de crédito, y te enviarán por correo un kit para tomar muestras genéticas. Rellenarás un recipiente con tu saliva, se lo devolverás, y a las pocas semanas recibirás un informe con tu predisposición genética a una lista de enfermedades, datos curiosos inscritos en tu genoma, sabrás si estás cercano genéticamente a algún personaje famoso, o el origen de tus ancestros.

Pero este blog no pretende hacer publicidad de ninguna empresa (hay otras) ni exagerar las posibilidades que de momento ofrece el análisis genético, sino entender los motivos por los que el año pasado esto era futuro, durante el 2007 se ha transformado en presente, y dentro de poco puede llegar a ser algo rutinario. Vayamos por partes.

Chips de ADN baratos
Eric Lander , director del Broad Institute del MIT, artífice junto con Craig Venter y Francis Collins de la secuenciación del genoma humano, y sin duda uno de los genetistas más prestigiosos del mundo, lo explicó fabulosamente durante su última clase del semestre en el MIT.
En 1997 se diseñó el primer chip de ADN. Era capaz de analizar si un gen específico tenía una mutación determinada o no.
En el año 2001 apareció un nuevo chip que identificaba 10 posibles mutaciones a la vez. En 2002 ya conseguían analizar 1000 posiciones, en 2004 50.000, en 2006 500.000 y en 2007 se ha llegado a 1 millón de polimorfismos genéticos individuales detectados en un único chip.

Los investigadores son los que primero se beneficiaron de esta fabulosa herramienta. Para los genetistas fue mucho más fácil agrupar personas con características diferentes, rastrear sus genomas de forma mucho más exhaustiva, y comprobar si existe alguna mutación claramente asociada a un grupo determinado.
Con los chips de ADN la capacidad de interpretar la información genética se ha multiplicado en los últimos años, y los resultados no se han hecho esperar.

Darle sentido a nuestro genoma
Lander fue contundente: vayamos al grano. Olvidémonos de detalles superficiales, (altura, apetencia por lo amargo, color del pelo…), o de enfermedades genéticas minoritarias que ya sepamos identificar con otros métodos específicos.
Hablemos directamente de cuántos polimorfismos genéticos individuales se han descubierto relacionados con enfermedades comunes como la diabetes, el infarto de miocardio, glaucoma, cáncer…: en 2000 se identificó uno (asociado a la diabetes), en 2001 dos (enfermedad de Chron), otro en 2002, uno en 2003, uno en 2004, cuatro en 2005, ocho en 2006… pero entre enero y septiembre de 2007 se confirmaron nada más y nada menos que 57 nuevos polimorfismos genéticos asociados a enfermedades comunes como cánceres de pecho, colon y próstata, diabetes I y II, obesidad, infarto de miocardio, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma,... y el ritmo se está acelerando. (ver diapositiva ampliada)
Eric Lander bautizó el 2007 como el “Annus Mirabilis” de la genética humana, ya que una vez localizadas estas mutaciones asociadas a ciertas patologías, por fin empieza a tener sentido diseñar chips que detecten si tú las posees o no.

Matices
Aunque efectivamente la progresión ha sido espectacular debemos ser cautos. Todavía falta encajar muchas piezas para tener una visión sensata de nuestra salud a través del ADN. Los chips de la empresa 23andMe analizan unos 500.000 polimorfismos genéticos, pero de momento sólo unos pocos ofrecen información relevante. Además, los chips cuentan con limitaciones: sólo miden mutaciones individuales o SNP’s (Single Nucleotide Polymorphisms -pronunciado “snips”-), y hay muchas más formas en que un gen puede estar alterado y conducir a un mal funcionamiento. En estos casos, los chips baratos de 23andMe no sirven y se debe recurrir a otro tipo de pruebas genéticas.
Otro factor fundamental es entender que la mayoría de nuestras características físicas o enfermedades habituales no dependen de un único gen sino de muchos a la vez. Conocemos algunas variaciones genéticas asociadas al infarto de miocardio, pero seguro que existen muchas más no descubiertas todavía. La información actual puede no representar tu riesgo real. La lectura del genoma será un proceso continuo que probablemente no terminará nunca, y esto nos conduce al siguiente paso, que de momento sí es futuro (o presente, depende de lo que estés dispuesto a pagar).

Tu genoma entero secuenciado
Lo que estamos haciendo ahora (medir sólo fragmentos donde tenemos localizados polimorfismos) es un paso intermedio. Dentro de un tiempo tendrás tu genoma entero descifrado, y comprobarás tu información genética a medida que los científicos vayan descubriendo más y más asociaciones a enfermedades.
Dejadme que fantasee con un futuro que podría ser plausible en pocos años. Abres tu mail y recibes un mensaje de la empresa que ha secuenciado tu genoma por un precio asequible, guarda tus datos confidencialmente, y te avisa de los nuevos hallazgos genéticos: “Le informamos que ayer la revista Nature publicó un estudio según el cual las personas con la mutación XZ354762 tienen un 50% más posibilidades de sufrir cáncer de colon que las personas sin esta mutación”. Y a continuación, sigue algo parecido a una de estas dos opciones: a) “Usted no tiene esta mutación. Según los otros datos genéticos que tenemos en nuestra base de datos, su posibilidad de sufrir cáncer de colon es un 32% inferior a la media de la población. Le advertimos que esto no implica inexistencia de riesgo, y debe seguir cuidando su salud, y ….”. b)” Usted tiene esta mutación. Le recomendamos que empiece las exploraciones específicas a una edad más temprana de lo habitual. Puede encontrar más información personalizada para usted en…”
Será el paradigma de la medicina personalizada. Conocerás en más detalle tus riesgos, qué fármacos son los mejores para ti, y a qué aspectos de tu salud debes prestarles más atención. Sin duda hablamos de futuro, pero puede que no sea tan lejano. Secuenciar el primer genoma humano costó 3 mil millones de dólares, el de James Watson costó “sólo” 1 millón de dólares, Craig Venter va a secuenciar de nuevo el suyo por 300.000 dólares, y hay un premio de 10 millones de dólares (X prize ) al primer equipo que sea capaz de secuenciar 100 genomas humanos en 10 días por menos de 10.000 dólares cada uno.

Quizás no hay para tanto
Hay unas pocas enfermedades como la fibrosis quística, o la enfermedad de Huntington, que tienen un claro determinante genético: Si posees el fatal error en tu ADN, vas a sufrirlas.
Pero si las dejamos por un momento de lado, para la inmensa mayoría de personas y problemas comunes siempre hablaremos de posibilidades. Existen tantísimos genes implicados, que a muy pocos la lotería genética les castigará con resultados nefastos, o serán una minoría los afortunados que logren evitar todas las mutaciones perjudiciales de una patología determinada.
Lo habitual será tener, por ejemplo, un 50 % más de riesgo genético cardiovascular. Pero significa esto mucho? Por sí sólo, muy poco. ¿Qué tanto por ciento supone el sobrepeso, fumar, o tener la presión alta?
Volviendo a fantasear podemos imaginar un futuro en el que el doctor te diga: ”su colesterol es de 278, la presión sanguínea ligeramente alta, sobrepeso, no fumador, nivel de azúcar correcto, predisposición genética 62% por encima de la media”. Salvo en casos extremos, el dato genético podría ser una línea más.
Pero… ¿cómo reaccionaremos?
Dentro de muy poco los chips de ADN ya empezarán a darnos nuestras primeras informaciones genéticas. Cuando nos digan que tenemos un 47% más de posibilidades de sufrir cáncer de colon que nuestro vecino… ¿Nos pondremos las manos a la cabeza? ¿Sabrá la gente interpretar correctamente la información? ¿La sabrán interpretar todos los médicos? ¿Por qué no hay todavía más esfuerzos dedicados a la comprensión pública de la ciencia?